河北中医学院吉恩生教授课题组最近一系列研究表明，氢气吸入对慢性间歇性低氧导致的肾脏、高血压和心脏损伤有保护效应，提示氢气对打鼾相关器官损伤具有潜在治疗效果。氢气对上述损伤的保护是基于氢气抗氧化抗炎症损伤，该团队也发现氢气效应和对抗铁超载、诱导细胞自噬，减少细胞凋亡等作用有关。这些研究如果能结合临床研究，将具有更好的转化意义和效果，对推动氢气在临床的应用具有重要价值。本文介绍该团队2018年发表在《中国应用生理学杂志》的一篇论文，主要是关于氢气对肝损伤保护的研究。
研究目的
研究氢气对慢性间歇性低氧大鼠肝脏损伤的改善作用。方法：２４只雄性成年ＳＤ大鼠，随机分为３组（ｎ＝８）：常氧组（Ｎｏｒｍ）、慢性间歇性低氧组（ＣＩＨ）、氢气＋慢性间歇性低氧组（Ｈ２＋ＣＩＨ）。Ｎｏｒｍ组暴露于空气中，ＣＩＨ组与Ｈ２＋ＣＩＨ组接受间歇性低氧处理５周，其中Ｈ２＋ＣＩＨ组在间歇性低氧处理前给予１ｈ６７％浓度的氢气吸入。５周后比较各组大鼠血清氧化应激指标、炎症因子指标、肝酶水平、血脂水平，并在电镜下观察大鼠肝组织超微结构变化。结果：与Ｎｏｒｍ组相比，ＣＩＨ组肝组织超微结构受损严重，谷丙转氨酶（ＡＬＴ）、谷草转氨酶（ＡＳＴ）水平显著升高（Ｐ＜０．０５＝；血清８羟基脱氧鸟苷（８-ＯＨｄＧ）水平显著升高；超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）活性显著降低；白介素６（ＩＬ-６）水平显著升高。与ＣＩＨ组相比，Ｈ２＋ＣＩＨ组肝组织超微结构损伤减轻，ＡＬＴ、ＡＳＴ水平显著降低（Ｐ＜０．０５＝；８ＯＨｄＧ与ＩＬ６水平显著降低，ＳＯＤ活性显著升高。与Ｎｏｒｍ组相比，ＣＩＨ组ＩＬ１水平升高；血清ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ水平升高，但无统计学差异。ＨＤＬ在各组之间无统计学差异。结论：氢气可以减轻慢性间歇性低氧对大鼠肝脏的损伤，有效降低氧化应激水平，保护肝细胞受损。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（ＯＳＡＳ）以间歇性低氧（ＣＩＨ）为典型的病理生理特征，其缺氧／复氧的过程类似于缺血／再灌注损伤，可通过氧化应激引起多器官损伤，也是引起代谢综合征和胰岛素抵抗的独立危险因素。
研究显示，伴随ＯＳＡＳ的非酒精性肝病ＮＡＦＬＤ）患者，ＣＩＨ可促进其病程发展，从非酒精性脂肪肝进展为肝脂肪变性、肝硬化甚至肝癌。未伴随ＮＡＦＬＤ大鼠，ＣＩＨ也可独立驱动肝脂质过氧化过程，促进炎症反应调控因子活性，进而造成轻度肝损伤。
目前ＯＳＡＳ常用的治疗方法包括持续正压通气治疗、口腔矫治器治疗及手术治疗，但这些方法副作用大或患者依从性差。氢气为一种小分子还原性气体，具有抗氧化作用，吸入氢气或者静脉注射含有氢气的生理盐水具有减轻氧化应激及炎症反应的作用，从而对缺血／再灌注损伤脏器有明显的改善作用。本研究通过建立慢性间歇性低氧模型，模拟临床睡眠呼吸暂停的周期性低氧状态，探究吸入氢气对间歇性低氧引起肝脏损伤中炎症因子及氧化应激指标的影响，为ＯＳＡＳ治疗寻求新的方法途径提供实验证据。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（ＯＳＡＳ）以间歇性低氧（ＣＩＨ）为典型病理生理特征，是一种潜在的危险性疾病，ＯＳＡＳ可作为独立的危险因素影响糖尿病，代谢综合征和心血管疾病。流行病调查显示超过４％普通人群及３５-４５％的肥胖个体患有ＯＳＡＳ。慢性间歇性低氧（ＣＩＨ）即重复性的缺氧／复氧类似于缺血／再灌注损伤可引起多器官损伤，在ＣＩＨ过程中，反复发作的低氧可升高氧化应激生物标志物水平，氧化应激与炎症之间存在复杂关系，其以不同方式促进炎症反应发生，而随后的炎症状态和再灌注损伤因子又可导致氧化应激生物标志物进一步增加。此过程中还常引发内皮功能障碍、代谢紊乱和胰岛素抵抗。ＯＳＡＳ对肝脏的损伤主要表现为肝脏可出现损伤、炎症、纤维化等病理改变。
氢气是一种具有生理活性的还原气体，具有选择性抗氧化作用，在非高压状态下可改善大鼠的脑缺血再灌注损伤，也可降低心肌缺血／再灌注损伤，其易透过细胞膜，即使高浓度氢气也已通过在人类的安全性证明，不具有细胞毒性作用。
研究结果
本研究结果显示，慢性间歇性低氧模型大鼠肝脏组织超微结构受损严重，肝脏转氨酶升高。另外，以往研究提示间歇性缺氧可诱导脂代谢紊乱而导致脂肪肝的发生，而且脂代谢异常与低氧严重程度密切相关。本研究结果发现间歇性低氧模型对成年健康大鼠血脂代谢并无显著影响，大鼠血中ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ仅轻度升高并无统计学意义。
结果提示我们所采用模型的低氧程度不足以导致大鼠血脂代谢明显异常。高浓度氢气干预可明显减轻肝脏的损伤和转氨酶升高，提示氢气可以改善间歇性低氧所致肝脏功能的损害，其可能的机制涉及氧化应激和炎症损伤。８-羟基脱氧鸟苷（８-ＯＨｄＧ）作为ＤＮＡ氧化损伤指标可反映机体氧化应激水平。ＯＳＡＳ患者尿中８-ＯＨｄＧ水平与ＯＳＡＳ严重程度之间存在相关性，８-ＯＨｄＧ与ＯＳＡＳ患者睡眠呼吸监测指标如睡眠呼吸暂停低通气指数、血氧饱和度下降指数、血氧饱和度小于９０％时间、呼吸觉醒指数之间均存在水平相关。ＳＯＤ可催化分解超氧化物自由基减轻其对细胞失衡后的ＳＯＤ水平降低，而氢气可以降低血清８-ＯＨｄＧ含量，维持ＳＯＤ水平。
氢气作为一种具有生物活性的分子易透过细胞膜介导信号通路可减轻间歇性低氧大鼠肝组织超微结构的损伤，提示氢气可以清除体内的氧自由基，维持正常线粒体活性，从而起到肝脏保护作用。ＯＳＡＳ患者血清中ＩＬ-６水平及ＩＬ-６ｍＲＮＡ的表达与夜间低氧的水平呈正相关。促炎细胞因子ＩＬ-１β、ＩＬ-６和ＴＮＦ-α还参与下丘脑、海马等睡眠相关脑区功能调节。
本研究显示，间歇性低氧能导致血ＩＬ-６水平均显著升高，但是血脂水平并无明显变化，提示ＣＩＨ启动促炎性反应的信号传导通路与代谢性炎症无关。氢气治疗组ＩＬ-６水平降低，提示氢气可能由于减轻氧化应激而间接引起炎症减轻。本实验中该研究未能证实氢气是否直接具有直接抗炎作用而减轻ＯＳＡＳ的炎症损伤。
综上所述，本研究显示间歇性低氧可导致全身氧化应激和炎症反应，进而诱导肝脏功能受损。氢气干预可以明显改善间歇性低氧环境对大鼠肝脏造成的损伤，主要通过减轻氧化应激损伤发挥改善肝细胞损伤的作用。关于氢气治疗间歇性低氧的具体机制还需进一步研究。
参考文献
杨胜昌,陈玲玲,傅天,李文雅,吉恩生.氢气对慢性间歇性低氧大鼠肝脏氧化应激损伤的改善作用[J].中国应用生理学杂志,2018,34(01):61-64.
