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动脉硬化是导致心脑血管事件的重要危险因素，可以因为斑块增厚导致血流逐渐阻断，更危险的是斑块脱落导致血栓形成引起远端血管阻断，在心脏和大脑可以引起心梗和脑缺血的严重后果。因此，动脉硬化斑块稳定性也是非常重要的问题，设法稳定动脉斑块是减少不良事件发生的重要策略。过去研究发现，氢水饮用对人类血脂有正面调节作用，能预防动物动脉斑块的形成。那么对已经形成的斑块，氢气是否也有作用是值得研究的问题。因为斑块稳定性和活动性炎症有非常重要的关联，氢气能抗炎症，优化血脂，这意味着可能对动脉硬化斑块稳定性也具有促进作用。泰山医学院动脉硬化研究所在氢气抗动脉硬化领域处于国际领先地位，其中一项动物实验研究结果表明，氢水对动脉斑块稳定性有促进作用。这种作用是通过提高内源性抗氧化系统能力，抑制内质网应激，减少巨噬细胞凋亡和炎症发生。研究还发现，他汀类药物也有稳定斑块的作用，氢气联合用他汀药物可以减少药物剂量的情况下产生同样的作用。
这一研究结果非常有意义，但仍然需要人体研究的验证。动脉斑块稳定性是临床体检的常见项目，可结果这种检查开展相关临床研究，明确氢气吸入或氢水饮用对人体动脉硬化斑块稳定性的作用。或者证明氢气可以减少他汀类药物副作用，减少他汀类药物使用剂量，也是功不可没的重要学术贡献。
自2007年在Nature Medicine发表的有关氢气（H2）的文章刊登以来，氢气作为一类新型的抗氧化物质的生理学作用已于超过30种疾病模型中得到证实，并有多组研究团队开展了相关临床试验。动脉粥样硬化的形成过程涉及氧化应激反应，有报道显示，氢气治疗可预防载脂蛋白E敲除小鼠模型的动脉粥样硬化的产生。我研究院秦树存和宋国华教授团队在杂志Free Radical Biology and Medicine上发表的文章进一步证实了氢气治疗能够对LDLR-/-小鼠模型的动脉粥样硬化斑块起到稳定作用。
论文中心思想：利用氢气对LDLR-/-小鼠处理28周后，动脉粥样硬化板块的稳定性增强了，巨噬细胞源泡沫细胞的形成与凋亡有所缓解，且该过程是通过抑制内质网应激及激活Nrf2抗氧化通路实现的。
氢气可提高LDLR-/-小鼠动脉粥样硬化斑块的稳定性。首先，对经氢气处理的LDLR-/-小鼠28周后的心脏主动脉窦斑块进行检测。结果显示，经高浓度氢气与辛伐他汀处理的小鼠，胶原蛋白比例上升，巨噬细胞与油脂区比例降低，斑块稳定积分大幅升高。若采用联合治疗的方式，使用半剂量的辛伐他汀（2.5mg/kg）和低浓度氢气（0.5 ml/kg）即可达到相同的效果。
点评：使用他汀类也能产生稳定斑块的目的，但是用氢气联合他汀类药物，药物剂量减少一半仍然能获得同样的效果。因为他汀类药物存在一定比例的毒副作用，这给未来氢气提高动脉硬化斑块稳定性的临床研究提供了重要研究方向。
经氢气处理后，提示斑块稳定性的Foxp3+Treg细胞有所上升，存在负相关性的CD83+DC细胞的数量有所减少；同时，促炎细胞因子转录水平下降，抗炎细胞因子上升。
稳定性是基于炎症，氢气能减少斑块炎症反应，所以才能稳定。
氢气减少LDLR-/-小鼠细胞凋亡及内质网应激标记物的上调。巨噬细胞在斑块稳定性中起重要作用。在本研究中，氢气或辛伐他汀处理显著降低了凋亡的巨噬细胞比例，并证实Bip、CHOP（内质网应激标记分子）的下调表达，说明CHOP与Bip的降低有可能是导致氢气缓解细胞凋亡，进而稳定动脉粥样硬化斑块的原因。
继续深入研究发现，氢气是通过抑制内质网应激减少了巨噬细胞凋亡数量。
氢气抑制ox-LDL或衣毒素诱发的RAW264.7细胞的细胞毒作用、细胞凋亡及内质网应激。在ox-LDL诱导的巨噬细胞源泡沫细胞模型中，氢气处理可显著抑制ox-LDL诱导的细胞脂质蓄积，另外，氢气还可明显预防ox-LDL诱导RAW264.7巨噬细胞的LDH溢出。氢气与4-苯丁酸（PBA），一种内质网应激阻断剂效果相似，均可缓解细胞衰亡与LDH溢出，说明氢气是通过降低内质网应激，来减少ox-LDL诱发的细胞毒作用的。
细胞学研究证明，氧化型低密度脂蛋白导致泡沫细胞形成的过程能被氢气阻断，这个过程正是动脉硬化病理生理学的最特定过程。
氢气降低LDLR-/-小鼠血浆ox-LDL水平及氧化应激的蓄积。由于氢气对ox-LDL诱发的细胞衰亡、LDH溢出及细胞凋亡的抑制作用较PBA强，作者提出氢气的抗凋亡作用也许还存在除内质网应激以外的通路。因此，作者进而对氢气的抗氧化应激作用进行了验证。试验结果表明，血浆中氧化型LDL水平、主动脉ROS浓度及外周血巨噬细胞均在氢气或辛伐他汀处理后明显下降。同时，氢气或辛伐他汀处理后外周血巨噬细胞能够诱导较少的TBARS形成。
氢气抑制ox-LDL或Cu2+诱发的RAW264.7细胞的细胞毒作用及凋亡。进而，作者探究氢气对斑块的稳固效果中，抗氧化应激介导的细胞凋亡抑制作用的占比。试验结果显示，氢气阻断了ox-LDL诱发的细胞的进一步衰亡、LDH溢出与caspase-3活性，提示氢气很可能经抑制氧化应激作用进而降低ox-LDL诱发的巨噬细胞凋亡。
氢气通过上调Nrf2信号传导抑制ROS的蓄积。在众多抗氧化与细胞保护作用蛋白调节中，Nrf2起重要的转录调节作用。在本研究中，作者检测了利用氢气处理后，Nrf2的活化水平，及包括HO-1、NQO1在内的Nrf2靶基因的表达水平。结果显示，氢气处理显著提高了Nrf2在细胞核的聚集，上调了Nrf2及其靶基因的转录水平；利用Nrf2干扰RNA阻断后，氢气的治疗效果消失：ox-LDL诱发的细胞活性氧产物、细胞凋亡明显上升。以上结果揭示了，氢气是经上调巨噬细胞Nrf2信号通路，实现细胞氧化应激与细胞凋亡的抑制作用。
英文缩写：
LDLR：低密度脂蛋白受体，介导胆固醇低密度脂蛋白内吞作用的嵌合蛋白。
ox-LDL：氧化低密度脂蛋白。
LDH：乳酸脱氢酶。
ROS：活性氧，含氧的具有化学活性的化学物质，如过氧化物、超氧化物、羟自由基等。
TBARS: 硫代巴比妥酸反应物，脂质过氧化反应中产生的副产物。由于活性氧具有极短的半衰期，难于直接检测，对氧化应激过程中的其他产物，如TBARS定量，可反映脂类过氧化反应的水平。
