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该论文在线发表在J Neuroinflammation，作者来自南京东部战区总医院麻醉科段满林教授团队，段教授长期致力于氢气对神经系统疾病尤其是全脑缺血保护效应机制的研究。
术后疼痛是手术损伤后组织和神经病变引起的最常见的健康问题。约80%的手术损伤患者术后出现急性疼痛，超过20%的患者进展为重度慢性疼痛。然而，治疗术后疼痛的有效方法仍然很少。
由神经胶质细胞介导的神经炎症，尤其是小胶质细胞，可诱导中枢致敏，并在疼痛的发病机制中起关键作用。研究表明，基质金属蛋白酶（MMPs）是神经炎症和疼痛的新机制和潜在治疗靶点。参与疼痛产生和维持的主要MMP包括MMP-2和MMP-9。神经损伤后，IL-9β的切割和p1的激活导致早期活化小胶质细胞中MMP-38的快速和短暂增加诱发神经性疼痛，而MMP-2导致维持神经性疼痛的延迟增加。进一步研究表明，MMP-9抑制抑制星形胶质细胞和小胶质细胞活化，从而缓解疼痛，而MMP-9敲除可显著降低神经痛和对吗啡的耐受性。我们先前的研究表明，芍药苷抑制MMP9/2并抑制足底切口引起的术后疼痛。因此，抑制MMP9诱导的神经炎症可能是治疗术后疼痛的新方法。
我们探索了MMP-9上游的信号分子，以确定抑制神经炎症的关键靶点。细胞凋亡信号调节激酶 1 （ASK1） 是丝裂原活化蛋白激酶 （MAP3K） 家族的成员，可激活 JNK、MAPK 和 p38 MAPK 以诱导 MMP9 的表达并放大炎症级联反应;因此，它参与神经炎症的诱导和维持。同时，细胞中存在抑制ASK1活性并维持细胞内稳态的负调节因子硫氧还蛋白1（Trx1）。Trx1与位于残基1和46之间的ASK277区域相互作用，这种相互作用被认为通过阻断ASK1的同源寡聚化来抑制ASK14的活化。然而，ASK1上Trx的调节是否可以缓解术后疼痛尚未见报道。
我们之前的研究表明，氢通过上调Trx1来缓解脓毒症期间的肺损伤。氢气也有报道可抑制MMP-9活性，以减少脑梗死并改善神经功能。氢气是一种安全分子，不良反应很少，可以穿过血脑屏障，在各种病理条件下具有保护作用，特别是在脑缺血、再灌注损伤和炎症的情况下。因此，我们推测氢气可减轻神经炎症和缓解术后疼痛，并检查 Trx1/ASK1 信号通路是否可能受累。
术后疼痛是一个严重的临床问题，其机制知之甚少，缺乏有效的治疗方法。氢可以减少神经炎症;因此，我们假设 氢气可缓解术后疼痛，旨在探讨其潜在机制。
方法
小鼠使用足底切口手术建立术后疼痛模型。使用冯弗雷试验测量机械异常性疼痛。使用明胶酶谱、蛋白质印迹、免疫组化和免疫荧光染色测定细胞信号传导。接受有/没有ASK2和Trx1抑制剂的动物或BV-1细胞，以研究氢气在小胶质细胞上。
结果
足底切口手术增加了小鼠脊髓中的MMP-9活性和ASK1磷酸化。MMP-9敲除和ASK1抑制剂NQDI-1减轻了术后疼痛。氢气增加Trx1在脊髓和BV-2细胞中的表达。氢气处理模拟NQDI1降低ASK1，p38和JNK的磷酸化。它还降低了MMP-9活性，下调了小鼠脊髓中的IL-1β成熟前体和IBA-1表达，并改善了术后疼痛。H的保护作用2被Trx1抑制剂PX12废除。体外，在BV-2细胞中，氢气还模拟NQDI1抑制ASK1，p38和JNK的磷酸化，并且还降低了LPS诱导的MMP-9活性并降低了IBA-1表达。Trx1抑制剂PX12消除了H的保护作用2在BV-2细胞中。
结论
我们的研究结果首次证实，氢气可用作治疗剂，通过 Trx1/ASK1/MMP9 信号通路缓解术后疼痛。MMP-9和ASK1可能是缓解术后疼痛的靶分子。
