帕金森患者肠道细菌产氢气能力低
文章来源：admin发布日期：2023-08-28 15:22浏览次数：
按照这个报道，帕金森病患者体内氢气不足可能是导致其疾病发生的原因。而且通过补充产氢气食物都无法解决这个问题。那么补充氢气可能是解决帕金森病患者的一个策略。当然按照临床试验的结果，日本学者发现饮用氢水6月以上能改善帕金森患者的综合评分。但是吸入氢气的效果不明确。
参考这个研究，我们可以对慢性病患者肠道内产氢气浓度进行研究，特别是老年性痴呆，糖尿病，肥胖等代谢综合征的患者，最好是能结合这种研究，建立出产氢气能力强和不足的分类，对产氢气能力不足的个体，可能补充氢气是更有效果的情况。这样的研究思路，就可以将氢气健康医学朝精准化方向发展，而不是，也不应该是，人人都必需使用氢气。当然人人都可以使用氢气有其理论基础，但肯定不是人人都必需或必要，只是在没有弄清楚具体情况的条件下，我们为了获得最大的健康收益，特别是人群总体收益，建议大家都使用。这是健康医学和预防医学的最基本策略，从人群角度考虑整体效益。
Suzuki A, Ito M, Hamaguchi T, Mori H, Takeda Y, Baba R, Watanabe T, Kurokawa K, Asakawa S, Hirayama M, Ohno K. Quantification of hydrogen production by intestinal bacteria that are specifically dysregulated in Parkinson's disease. PLoS One. 2018 Dec 26;13(12):e0208313.
口服氢水可改善大鼠、小鼠和人类的帕金森病(PD)。我们之前报道过，与对照组相比，PD患者肠道微生物群中推定的产氢细菌数量较低。我们还报道了PD患者摄入乳果糖产生的氢气量较低。肠道菌群产氢能力下降可能与PD的发生、发展有关。我们使用气相色谱法测定了7株细菌的产氢量，这7株细菌代表了7个主要的肠道细菌群/属/种。球形布劳特菌和瘦梭菌产氢量最大。大肠埃希菌和脆弱拟杆菌是产生氢气的第二类群，比球形芽孢杆菌低34 ~ 93倍。假变薄双歧杆菌和微小特应菌构成了第三个产生氢的菌群，比球形双孢杆菌低559 ~ 2164倍。干酪乳杆菌不产生可检测到的氢气。假设在分类上相邻菌株的产氢量相似，我们使用之前报告的肠道微生物群模拟了产氢量，结果发现PD患者的肠道产氢量比对照组低2.2倍。我们还在另外两个国家的队列中模拟了PD患者肠道产氢量较低的情况。肠道产氢菌数量可能与PD的发生、发展有关。需要进一步的研究来证明其有益作用。
帕金森病(Parkinson 's disease, PD)是一种常见的神经退行性疾病，以肌肉强直、运动迟缓、静止性震颤、姿势反射障碍和包括痴呆在内的非运动症状为特征。PD的病理标志是中脑黑质多巴胺能神经元中异常聚集的α-突触核蛋白(Lewy小体)。α-突触核蛋白异常聚集的机制尚未完全阐明。Braak等在对特发性PD患者和健康老年人的尸检中观察到，α-突触核蛋白病理始于迷走神经背侧核，然后上升至中脊核、蓝斑、黑质和大脑皮质。44.6%的PD患者便秘在运动症状出现前平均18.1年开始。同样，快速眼动(REM)睡眠行为障碍和抑郁症在运动症状出现前约10年和5年，分别代表中线核和蓝斑[3]的异常。在丹麦[4]和瑞典[5]中，过去因消化性溃疡行迷走神经干切断术可显著降低PD的发生风险。越来越多的证据支持异常α-突触核蛋白首先在胃肠道的神经丛中聚集，并上行进入中枢神经系统。
在PD中，肠道通透性增加，其程度与(i)大肠杆菌、(ii)蛋白质氧化标记物硝基酪氨酸和(iii) α-突触核蛋白的肠道染色呈正相关。同样，在小鼠模型中，腹腔注射脂多糖[7]可诱导大肠高通透性和磷酸化α-突触核蛋白在大肠内异常聚集。此外，在小鼠模型中，通过移植PD患者的肠道菌群，进一步证实了肠道菌群对PD的影响。肠壁高通透性导致肠壁巨噬细胞产生的氧化应激可能是α-突触核蛋白在肠黏膜内累积的原因。由于肠道菌群可能对高通透性诱导的氧化应激有显著影响，因此肠道菌群可能与PD患者肠神经系统α-突触核蛋白的病理改变存在因果关系。
最近有包括我们在内的8个研究小组报道了PD患者的肠道菌群。Scheperjans等通过分析16S核糖体RNA基因比较了72例PD患者和72例对照受试者的肠道菌群。他们发现，肠杆菌科细菌的相对丰度与姿势不稳和步态困难的严重程度呈正相关。Keshavarzian等分析了38例PD患者和34例健康对照的肠道微生物群。他们观察到，来自布劳特属、粪球菌属和罗氏菌属的抗炎产丁酸盐细菌在PD患者[10]中较低。Unger等通过qRT-PCR分析了34例PD患者和34例年龄匹配的对照者的粪便中小链脂肪酸(SCFA)和9个细菌门/组的浓度。他们发现PD患者体内的SCFA浓度较低。他们还观察到，正如Scheperjans等人在芬兰中观察到的那样，在PD中肠杆菌科细菌增加而普雷沃菌属减少。
对45例PD患者和34名健康对照者进行粪便细菌19个菌群/属/种[11]的16S或23S rRNA定量RT-PCR分析。随后的一项为期两年的随访研究显示，0年时双歧杆菌计数低与2年内PD恶化相关。我们还发现PD患者粪便中推定产氢细菌的计数较低。在6个预测产氢的粪便细菌群/属/种中，脆弱拟杆菌群、产氢荚膜梭菌、假单胞菌具有产氢酶。类似地，由于肠杆菌科、布劳特菌属和梭菌属的大多数菌株产氢，因此我们假设我们通过qRT-PCR分析的肠杆菌科、球孢布劳特菌属和瘦梭菌属亚群产氢，但每种细菌的产氢量仍有待实验确定。同样，我们通过qRT-PCR分析的其余12种细菌的产氢量仍然未知。
我们发现氢水可以阻止大鼠PD的发生和发展。同样，在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的PD小鼠模型中，饮用水中的氢减少了多巴胺能神经元的丢失。此外，在一项对19例帕金森病患者进行的随机安慰剂对照研究中，饮用氢气水可显著抑制帕金森病的进展(统一帕金森病评定量表，UPDRS)。人类和啮齿类动物的肠道厌氧菌会产生大量的氢气。本文报道了在刀豆素a (Concanavarin a, ConA)诱导的小鼠肝炎模型中，肠道细菌产生的氢气的作用。他们表明，抗生素对肠道微生物群的抑制增加了cona诱导的肝炎的严重程度，而补充产氢大肠杆菌(而非缺氢突变型大肠杆菌)可改善cona诱导的肝炎。
为了研究产氢肠道细菌在帕金森病中的作用，我们分别培养了代表6个最常见肠道细菌群/属/种的6个菌株，并测量了这些细菌的产氢量。我们还分析了PD患者乳杆菌的产氢量，其数量高于对照组。
我们定量了代表主要肠道菌群/属/种的7个菌株的产氢量。我们的研究可能存在两个缺陷。首先，每种培养条件针对特定菌株进行优化，并与肠道环境不同。模拟肠道环境会得到更准确的数据。其次，我们分析了每个菌群/属/种中的单一代表菌株。同一个体中可能存在多种菌株，且不同个体的优势菌株可能不同。类似地，由于人体肠道微生物群的属数估计为89，而且并非所有细菌种类均可在体外培养，因此在技术上无法对观察到的所有菌株的产氢量进行定量。尽管有这些局限性，但这7种菌株及其分类亲缘关系占粪便细菌总数的70%以上。
氢是氢酶的底物或产物。氢的产生是由质子还原介导的。氢化酶的功能是多样化的，这些功能可以通过其氨基酸序列来预测。根据手工注释，我们培养的球形布劳特菌JCM 1395、瘦梭菌ATCC 29065和脆弱拟杆菌ATCC 25285至少有一个[FeFe]-氢酶基因。球形芽孢杆菌JCM 1395和瘦杆菌ATCC 29065中的一个氢酶基因编码一种推测的铁氧化还原蛋白和NAD依赖性[FeFe]-氢酶，该酶可可逆地将质子从氢分叉为铁氧化还原蛋白和NAD[38]。此外，瘦梭菌ATCC 29065和脆弱芽孢杆菌ATCC 25285至少有一个推定的铁氧化还原蛋白(FeFe) -氢酶基因。大肠埃希菌W3110具有推测的[nicu]-氢酶编码基因，其中至少有一个可能编码甲酸氢裂解酶，以代谢甲酸并产生氢。根据基因组信息，这4株菌株具有产氢的遗传潜力。另一方面，虽然在假锁双歧杆菌ATCC 27919和微小特应菌ATCC 33793中观察到非常少量的产氢，但它们的基因组中没有氢酶基因，这意味着存在非氢酶依赖性的产氢。
根据氢酶基因的系统发育分布，除1株与球形芽孢杆菌JCM 1395、瘦杆菌ATCC 29065和脆弱芽孢杆菌ATCC 25285接近的肠道菌株外，其余菌株均有氢酶基因。原核生物基因组中[FeFe]-氢酶基因和[nif]-氢酶基因的存在相对较少(分别约为9.1%和26.7%)，这表明氢代谢对于这些类群在人类肠道中占据它们的生态位非常重要。另一方面，大肠杆菌W3110的21个分类学亲属中有13个携带氢化酶，而8个不携带，这表明肠杆菌科的人类肠道居民具有不同的产氢遗传潜力。虽然e.c oli W3110是第三大产氢菌株，但该菌株的产氢量比B. coccoides JCM 1395和C. leptum ATCC 29065低1个数量级。因此，肠杆菌产氢的菌株间差异不太可能对我们对肠道产氢的预测产生重大影响。
大部分由铁氧化还原蛋白、甲酸盐和NAD(P)H在氢气中还原产生的氢会立即被再氧化，很少在相同的氢气中被再氧化，大多数是由邻近的用氢菌(乙酸菌、产甲烷菌、富马酸还原剂和硫酸盐还原剂)产生，这将不会产生可检测到的氢。因此，氢酶基因的存在并不直接表明结肠氢池的产生。根据日本健康肠道的宏基因组数据，与其他国家的宏基因组数据[41]相比，几乎所有与甲烷生成相关的基因都被低估。另一方面，与乙酰化发生相关的基因被过度表达，与异化硫酸盐还原相关的基因与其他国家的宏基因组数据相似。由于目前还没有日本PD患者肠道菌群的鸟枪宏基因组数据，我们必须在未来进行基于宏基因组的氢酶基因丰度的比较。
我们之前报道了28名健康对照和37名帕金森病患者服用6 g乳果糖后的呼吸氢浓度。一种合成的双糖，乳果糖，由肠道细菌而不是人体细胞代谢。口服乳果糖产生的副产品是氢。对照组和PD组的氢浓度均逐渐升高。然而，对照组180 min时的氢浓度是PD组的1.5倍，这与我们的模拟结果一致，即对照组肠道微生物群产氢量是PD组的1.69倍(图3)。这些观察结果支持PD组产氢细菌少于对照组的观点。
口服乳果糖可改善慢性门脉系统脑病、特应性皮炎、高氨血症和慢性便秘。虽然乳果糖对人类疾病的药理机制仍未阐明，但乳果糖可能通过增加肠道菌群产氢量发挥作用。虽然我们没有观察到乳果糖对6- ohda诱导的大鼠偏侧帕金森综合征的影响，但乳果糖可能能够代偿PD患者的氢气生成减少。
