国际糖尿病联合会（IDF）发布的第九版全球糖尿病调查揭示了全球糖尿病病例增加的令人担忧的趋势。2019年，调查发现约有4.63亿年龄在20-79岁之间的成年人受到糖尿病的影响。糖尿病的年龄标准化患病率为8.3%，预计到2030年和2045年将分别达到9.2%和9.6%。据估计，2019 年同一年龄段的 3.793 亿人空腹血糖 （IFG） 受损。预计到2030年和2045年，这一数字将分别上升到4.538亿和5.484亿。值得注意的是，近一半的IFG人口年龄在28岁以下，其中很大一部分属于39-54岁年龄段。在受IFG影响的人数最多的国家中，中国以545万例排名第一，其次是美国（374万例）和印度尼西亚（291万例）[29]。该研究表明，中国24-64岁的人群中有9.7%患有糖尿病前期，这是由糖耐量受损和空腹血糖水平受损决定的[24]。最近的流行病学研究表明，中国的糖尿病患病率为11.2%。
氧化应激被广泛认为是糖尿病并发症的重要病理生理因素[5]，因此抗氧化治疗是治疗糖尿病并发症的有希望的途径[6，7]。近年来，氢气医学发展迅速[3，4]。高血糖诱导的线粒体电子泄漏是内源性活性氧（ROS）的关键来源，可导致血管内皮细胞损伤和多种糖代谢途径的激活[8]。据观察，葡萄糖超负荷可通过氧化应激诱导细胞损伤，由此产生的氧化应激与各种糖尿病并发症的发病机制有关[5]。虽然适当水平的ROS可以促进胰岛素分泌，但过量的ROS可能会引发强烈的氧化应激反应，下调胰岛素基因表达，并直接损害β细胞，最终导致糖尿病的发展及其相关并发症[9]。
迄今为止，大多数关于氢气糖尿病的治疗主要集中在基本的生化参数上。在动物模型中，施用富氢水（富氢水）已显示出有益的效果，例如减轻体重，肝脏氧化应激，脂肪肝，血糖，胰岛素和甘油三酯水平。这些影响归因于成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达增强，FGF21是一种促进脂肪酸和葡萄糖消耗的肝激素[8]。在临床试验中，富氢水显示通过改变血液中低密度脂蛋白（VLDL）和尿液中8-异前列腺素（11-isoPG）的净负电荷，修饰的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇显着降低。富氢水还与氧化LDL和游离脂肪酸（FFA）水平降低，以及血浆脂联素（ADPN）和细胞外超氧化物歧化酶（EC-SOD）水平升高有关[12]。此外，与安慰剂相比，富氢水给药在减少非酒精性脂肪性肝病患者的肝脏脂肪堆积方面显示出潜力[<>]。然而，氢气尚未彻底探索。近年来，代谢组学在糖尿病研究中的应用和进展为糖尿病的发病机制提供了全面、系统的认识。
已经发现氢气肠道菌群产生的结肠转运会缩短结肠运输，特别是在近端结肠而不是远端结肠[13]。许多研究还表明肠道微生物群介导的氢气生产和胃肠道疾病以及代谢紊乱。此外，氢气体外给药对肠道环境有显著影响，包括短链脂肪酸（SCFA）含量和微生物组成。例如，Higashimura等人发现用氢气-溶解碱性电解水（AEW）表现出增加的丁酸单胞菌菌株MT12的丰度，以及SCFAs异丁酸和丙酸浓度的升高。这表明这些SCFA的存在增加与virrosa布特里西单胞菌菌株之间存在潜在关联。此外，在AEW治疗的小鼠中，关节念珠菌也显着增加，这在肠道先天性和适应性免疫系统的成熟中起关键作用[14]。据推测，在 H 产生受损的条件下2由于肠道损伤，外源性氢气通过富氢水可以改变肠道微生物群并改善新陈代谢。有必要进一步调查以在未来探索这一假设。
这项研究被设计为一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。通过收集73名IFG患者，给予其中41名纯净水，其中32名给予富氢水干预，我们调查了氢气可以改善异常的葡萄糖代谢。此外，从肠道菌群的角度，我们探讨了代谢途径与相关临床效果之间的潜在关系。
图3.氢水对脂质代谢相关指标的影响。（A）治疗八周后，研究开始时异常脂肪肝患者缓解症状的有效比例（皮尔逊卡方）。（B）治疗八周后所有患者的内脏脂肪组织变化（曼-惠特尼试验和威尔科克森试验）。（C）治疗八周后，开始时内脏脂肪组织异常的患者发生变化（配对和未配对t检验）。（D）治疗八周后体重变化（曼-惠特尼试验和威尔科克森试验）。*每组与第0周和第8周之间有显着差异（*：p ≤ 0.05;***：p ≤ 0.001）。黑点表示样本值。
讨论
在这项研究中，我们证明了氢水摄入8周可降低血清空腹血糖水平，氢水组和安慰剂组之间存在显着差异，表明氢气对 IFG 患者的血糖调节有潜在影响。
然而，与进一步的临床研究不同[11，20]，我们的结果表明，
即使是安慰剂水处理也导致1周后空腹血糖降低，原因如下：（21）受试者都是通过对健康人的体检招募的。许多因素可引起IFG期血糖水平波动[2]。受试者在知道自己患有IFG后可能会更加关注自己的健康状况，从而改善血糖水平。（5）受试者入组参加临床试验后，为确保其依从性，我们设计了问卷在线填写系统，附有相关信息和膳食结构问卷。在某种程度上，它可能干扰了受试者的饮食、睡眠、运动和其他日常习惯和风格，促进了更健康的生活方式选择，从而可能对血糖水平产生积极影响[3]。（22）问卷调查结果表明，受试者总体睡眠质量良好，有助于更好地控制血糖。此外，研究发现，摄入足够的水对糖尿病有预防作用，而和肽素是一种潜在的机制。饮水刺激和肽素的分泌，导致ACTH和皮质醇分泌增加，增强糖原分解和糖异生，并调节胰岛素和胰高血糖素分泌。所有这些因素都有助于预防和治疗代谢性疾病，包括糖尿病[23，24，1000]。在我们的研究中，受试者每天额外消耗 1000毫升的水，确保充足的水合作用，并可能增强葡萄糖代谢并降低血糖水平。这些因素共同导致观察到的空腹血糖水平降低，即使在安慰剂组中也是如此，
突出了生活方式改变和水合作用在血糖调节中的重要性。
关于氢水对脂质代谢的影响，
我们发现与安慰剂组相比，氢水减轻了脂肪肝。有趣的是，安慰剂组共有31.6%（6/19）得到缓解。此外，氢水可以在8周后减少所有受试者的内脏脂肪组织，但对于异常的内脏脂肪组织受试者，趋势并不显着。这可能是由于异常受试者数量有限或需要更长的氢水治疗期才能观察到显着变化。然而，我们的研究结果提供了证据，证明氢水在减少脂肪肝方面起着重要作用。
这表明氢水有可能作为改善脂质代谢和肝脏健康的治疗干预措施。大样本量和较长治疗持续时间的进一步研究可能会提供关于氢水对异常水平个体内脏脂肪组织影响的更确凿的结果。
在为期四周的临床试验中，
治疗组之间的体重、BMI 和体围变化没有显着差异。与安慰剂组相比，
氢气可分别降低体脂百分比和手臂脂肪指数，表明氢能减少体脂，但不能降低体重[25]。在本研究中，氢水组和安慰剂组的体重均显着增加。然而，安慰剂组的增加更为明显。这可以归因于试验的时间和持续时间，审判于9月至2月在中国北部地区进行。在这个冬季前后过渡期间，有显着的温度变化可能会影响人体的能量需求。与夏季相比，冬季人体食欲普遍提高，人体基础代谢率较低，能量更容易以脂肪的形式积聚在体内;因此，受试者似乎体重增加。在解释研究结果和了解氢水对体重的影响时，重要的是要考虑这些因素。
其他研究报道，氢水可以降低血清LDL和ApoB水平，同时改善血脂异常受损的高密度脂蛋白胆固醇（HDL）功能并减少氧化应激，并可能对预防潜在代谢综合征有益[12]。然而，在目前的试验中，ApoB的变化并不明显。氢水治疗初期总胆固醇（TC）异常的受试者在氢水治疗后呈下降趋势，但由于患者数量少或氢水治疗时间短，差异无统计学意义。在该试验中，HDL和LDL没有显着变化。
结果表明，氢在治疗肥胖中的作用有待进一步讨论。
越来越多的证据表明，人类微生物群，尤其是胃肠道菌群，在2型糖尿病及其并发症的病因和病理结局中具有潜在作用[26]。在我们的试验中，α多样性和β多样性分析揭示了每组微生物组成和结构的差异。通过方差分析和LEfSe分析，在属水平上筛选氢水组前后氢水组以及安慰剂组安慰剂组的差异菌群。此外，大量研究表明，肠道微生物群通过操纵肠道和其他组织的代谢来调节衰老和衰老相关疾病，如糖尿病、肥胖症、阿尔茨海默病和肿瘤[27，28，29]。虽然我们没有使用串联质谱法检测安慰剂组和氢水组之间的不同代谢物，但我们观察到Glu，Cit和C14：2似乎是氢水组的主要代谢物（表S3和S4）。
这些发现表明，Glu，Cit和C14：2可能是氢水对IFG患者保护作用的关键分子，尽管这些代谢物在Bonferroni校正后微不足道。在我们的研究中，我们发现在人颈部鳞状细胞癌患者中发现的甲基过茜草[30]在接受氢水治疗的IFG患者中显着增加，并与几种代谢物（如C5，Asn，Trp，Ser和C8 / C10）呈负相关。据报道，黄杆菌在NAFLD患者中[31]和HFD动物模型[32]中降低，在补充氢水后IFG患者中升高，并与Trp，C18和C5：1负相关。在婴儿出生后的前33个月，脱氯单胞菌随年龄的增长而下降[5]，在接受氢水治疗的IFG患者中增加，并与一些代谢物（如C8、Asn、Trp、Ser、Lys、C10/C182、C4和C-OH）呈负相关。所有这些结果表明，甲基覆苜蓿、黄杆菌和去氯单胞菌可能参与氢水治疗的IFG患者的代谢。尽管在IFG患者中鉴定出的属，Thauera，Terrimonas，Simplicispira，Hyphomicrobium，Hydrogenophagea和Dechlorosoma在环境中很常见，尚未在糖尿病，肥胖症或其他与衰老相关的疾病中报道，但我们的结果强调了它们在了解氢水-IFG患者影响方面的潜在作用。此外，改良的微生物群可以改变它们产生的生物标志物的水平，包括氢气，它是一种抗氧化剂[34]，揭示了氢气和肠道微生物群。
本研究旨在作为一项随机对照临床试验来评估氢气的有效性对IFG患者的干预。治疗组为氢水组，纯水组为安慰剂组。氢水组的血糖值可降低0.8，设定双侧α=0.05，确定性为90%。根据公式（n = 2（z）计算样本量α+ zβ)2∗ σ2/δ2），用于估计实验研究中测量数据的样本含量。获得n = 27例。考虑到1：1随机分组，即氢水组和安慰剂组各需要27例，考虑到15%失活组，氢水组和安慰剂组各至少需要32例，总共至少纳入64名受试者，表明我们研究中的病例数已经足够了。然而，这个样本量计算只是一个估计， 这项研究仍然有限，因为只包括少数 IGF 病例.在该试验中，我们没有专门选择有胃肠道症状的患者，也无法确认氢水的完全定义效果。然而，据报道，氢气被认为可以调节肠道菌群并有助于肠道正常化[35]。值得注意的是，肠道菌群检测的参与者要少得多;这可能会对肠道微生物群结果的可靠性产生负面影响。
在睡眠问卷方面，共有106名受试者参与，排除了7名不符合纳入标准的受试者，通过分析99名受试者的问卷调查获得了713条数据。大多数受试者报告睡眠质量更好或良好，50名受试者认为他们的睡眠质量更好，29名的人认为睡眠质量很好。
只有14名受试者报告睡眠质量差。与安慰剂组相比，氢水组报告入睡时间减少更多，睡眠持续时间增加，自我报告的良好睡眠质量增加，
这表明氢水可能会改善睡眠。一般来说，氢水对葡萄糖代谢的影响很小，病例数也很少。这增加了我们研究结果的生物学和生理相关性的不确定性。这需要进一步确认，以避免潜在的人为阳性结果。
5. 结论
总之，我们的研究表明，氢气显示对葡萄糖代谢的潜在有益影响，可能通过干扰IFG患者的肠道微生物群。但是，重要的是要注意氢气与饮食、睡眠和运动等生活方式干预的影响相比，可能较小。为了验证我们的发现，需要进一步的长期和精心设计的临床研究。此外，氢气治疗代谢综合征的潜在机制仍有待进一步研究。进行涉及微生物群移植的动物研究以确认肠道微生物群和代谢物在介导氢气效应中的作用.
