自闭症和氢气疗法
文章来源：admin发布日期：2023-07-27 17:54浏览次数：
氢气治疗自闭症，目前只限于理论探讨、临床前和临床试验阶段，氢气对自闭症是否有效完全没有高级别甚至中等级别的证据。氧化应激和炎症反应和自闭症存在一定关系，使用相关治疗也有一些研究，但目前仍不能随便给自闭症患儿推荐使用氢气。自闭症和自闭症家庭是非常弱势群体，开展这类人群试验时，一定要特别考虑对患者利益的保护。研究者不要过于积极推广，一定要让患者家庭认真了解这一领域的真实进展，不能给效应任何承诺。千万不要因为选择这种试验方法延误更可靠疗法如行为干预。
自闭症谱系障碍 （ASD自闭症） 是一种神经发育障碍 ，其特征是由遗传和/或环境因素引起的社交沟通障碍、重复行为、兴趣受限以及感觉过敏/感觉过敏。近年来，炎症和氧化应激与自闭症的发病机制有关。在本综述中，我们讨论了自闭症病理生理学中的炎症和氧化应激，特别关注母体免疫激活（MIA）。母体免疫激活MIA是妊娠期自闭症发病的常见环境危险因素之一。MIA在孕妇体内诱导免疫反应，导致胎盘和胎儿大脑进一步发炎和氧化应激。这些负面因素导致发育中的胎儿大脑的神经发育障碍，随后导致后代的行为症状。此外，我们还讨论了抗炎药和抗氧化剂在动物基础研究和自闭症临床研究中的作用。本综述为炎症和氧化应激在自闭症发病机制中的参与提供了最新发现和新见解。
自闭症是一种神经发育障碍，可导致普遍的社交沟通异常、重复行为和兴趣受限。自闭症的病因被认为涉及复杂的多基因相互作用和可能的环境因素。最近报道，在美国，自闭症的患病率为1/44（2.27%）。据报道，自闭症的男女患病率为4：1。然而，迄今为止还没有开发出有效的自闭症治疗方法。虽然已有报道称自闭症的早期干预可改善症状，但这些干预措施基于对症治疗，如认知行为疗法。因此，早期治疗和诊断方法的开发在自闭症的管理中变得越来越重要。
在产前环境中，母体免疫激活（MIA）、应激、药物暴露和营养不良是影响后代健康的众所周知的环境因素。这些环境因素与各种神经发育障碍和精神疾病高度相关，包括自闭症、注意力缺陷/多动障碍（ADHD）、精神分裂症和抑郁。MIA还与诱导自闭症发病机制相关的氧化应激有关。氧化应激是一种由于氧化还原状态紊乱而产生自由基和过氧化物而损害细胞和其他器官的现象。一项meta分析研究报道，妊娠期母体感染与后代自闭症风险增加12%相关。此外，另一项meta分析研究报道，预防或安全治疗母体感染可使自闭症发病率降低12%-17%。此外，妊娠期感染2019年冠状病毒病（COVID-19）与MIA有关，可通过改变母体和胎儿免疫应答导致自闭症发病风险。因此，对炎症和氧化应激在自闭症发病机制中的作用的透彻认识也具有重要意义。
本文首先关注炎症和氧化应激引起的胎儿脑发育环境变化及其在自闭症发病机制中的作用。接下来，我们将讨论自闭症发病机制中的炎症和氧化应激，并讨论在基础和临床研究中使用抗炎药和抗氧化剂作为自闭症的潜在预防和治疗剂的研究。此外，我们还讨论了氢药物的潜力，包括我们新开发的Si基制氢剂，该剂可在体内持续有效地产生氢气。我们已经证明，硅基药物可以预防母胎传播和自闭症小鼠模型中的炎症和氧化应激。预防和治疗自闭症发病机制中的神经炎症和氧化应激可能有效预防自闭症的发作和胎儿和儿童的健康风险。
如前几节所述，炎症和氧化应激密切相关。炎症过程诱发氧化应激和线粒体功能障碍，可加剧氧化应激并引发负反馈，导致下游大脑发育异常及其功能障碍，导致自闭症和ADHD等神经发育障碍的发病机制。炎症和氧化应激是谱系，两者都是生物体正常生理功能（如免疫力）所必需的，而过度炎症和氧化应激也是细胞和组织损伤的主要原因。这两个因素对于理解自闭症的发病机制和潜在的治疗靶点都很重要。
分子氢作为抗炎和抗氧化剂的功能在基础和临床研究领域都引起了关注（图3）。医用氢气在人类和动物中均具有抗氧化、抗炎、抗过敏和抗凋亡作用。氢选择性地还原ROS中的羟基自由基（•OH），仅与羟基自由基反应，因此可用作治疗剂，而对人类氧化应激和炎症相关疾病无副作用。氢气还具有中性、廉价和可渗透的优点。
氢的生物效应是多方面的。氢通过清除羟基自由基来减少氧化损伤、脂质氧化、氧化损伤碱基8-OHdG的水平和基因突变。氢还可以减少氧化损伤和蛋白质硝化（-O-NO）2） 或氮化 （-S-NO2）通过清除过氧亚硝酸盐（ONOO−）。氢还可以降低参与炎症和氧化应激的炎性细胞因子水平，增加NFE2L2（NRF2）表达可降低人类和动物的氧化应激。
氢疗可通过多种方式进行，包括吸入氢气（HG）、饮用富氢水（HRW）、注射富氢盐水（HRS）、输注含氢、进行氢气浴、将HRS滴入眼睛以及增加细菌对肠道氢气的产生。在人类和动物模型中已经报道了医用氢气对大约200种不同疾病的潜在治疗效果（图4）。作为医用氢，HG和HRW最常用于与脑缺血、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、脊髓损伤、神经性疼痛、糖尿病、代谢综合征、心血管疾病、肝损伤、线粒体疾病和其他类似疾病相关的临床实践和研究（图4）。
值得注意的是，之前关于氢医学的研究只关注氢的保护作用;然而，氢疗，特别是长期氢干预，对正常状态下生理功能的影响仍然在很大程度上是未知的。长期给药的影响令人感兴趣，因为在正常条件下氢对生理功能的影响在很大程度上被忽视了。大鼠长期给药HG和HRW研究显示无明显不良反应，但已有报道长期给药可改变各种生化特征，如体重、血脂、肝功能和心肌功能标志物。此外，需要更仔细地考虑这种微妙变化对怀孕的影响。
图4.氢医学的临床意义和局限性。在氢能医学中，主要使用氢气、氢水、含氢输液。它以多种方式使用，包括针对炎症和氧化应激的疾病的治疗剂（作为抗炎剂和抗氧化剂），保护和移植器官和组织。它已显示出对 200 多种疾病的疗效， 包括脑缺血， 抑郁症， 和痴呆.
硅基制氢剂
本节将讨论针对炎症和氧化应激的潜在新型治疗药物。利用氢药物的原理，我们最近开发了一种硅基制氢剂（Si基剂），可以在类似于肠道的条件下与水反应，连续产生大量氢气（高达36mL/g）。Si及其反应产物二氧化硅是无毒的，能够口服这种硅基试剂。Si基制剂产生的肠道氢的保护作用已在母胎传播和MIA动物模型中报道。由于氢气是在胃肠道系统中产生的，因此它可以在物理上和容易地输送到子宫和胎儿。因此，我们的硅基试剂可以预防与炎症和氧化应激相关的健康风险。
在我们之前的研究中，我们证明了使用自闭症模型的受MIA影响的小鼠后代的社交沟通通过基于Si的药物得到改善。一般来说，MIA后代小鼠被用作自闭症模型小鼠，导致出生后阶段超声发声（USV）的数量减少。然而，当怀孕小鼠在诱导MIA之前接受Si基药物的预防性治疗时，MIA小鼠后代中下降的USV数量得以恢复。Si基药物还抑制MIA小鼠PFC中Ifna1和Il6等炎症基因的表达，这表明Si基试剂是保护胎儿免受自闭症中MIA相关炎症的潜在药物。
为了进一步研究我们的硅基药物的神经保护作用，我们分析了母婴传播的小鼠模型。病毒和细菌的母婴传播会增加儿童流产和各种疾病的风险。这种传播可导致婴儿感染和疾病，或通过胎盘诱导人类炎症免疫应答。用Si基药物治疗的妊娠小鼠由于母婴传播以及胎盘炎症和中性粒细胞浸润的抑制，流产率较低[30]。Si基试剂还抑制小鼠胎盘中的Il6表达，并诱导抗氧化和抗凋亡基因如Hmox1和Ptgs2的表达，这表明硅基试剂可保护胎儿免受与母婴传播相关的炎症。
我们的研究结果需要进一步验证，但结果表明，基于Si的药物可以通过抑制小鼠的炎症来保护胎儿免受MIA和母婴传播，这表明基于Si的药物可能可作为MIA引起的自闭症的预防剂。因此，我们计划验证Si基药物在各种自闭症模型动物中的功效，并验证其在怀孕小鼠及其后代中的安全性。因此，虽然我们尚未就氢药物是否有益于治疗自闭症展开辩论，但结果表明MIA动物模型已获得预防作用。
在本综述中，我们讨论了神经炎症和氧化应激作为自闭症发病机制的危险因素。产前环境不仅是胎儿发育的敏感期，也是神经发育障碍和精神疾病等疾病发作的易危期。MIA是自闭症发病的环境因素之一，在后代中诱发神经炎症和氧化应激，并在胚胎阶段直接或间接损害胎盘和胎儿大脑（图1）。此外，据报道，由MIA或其他因素引起的后代氧化应激增加也与自闭症的发病机制有关（图2）。因此，作为针对自闭症发病机制的神经炎症和氧化应激的防御策略的未来方向，抗炎剂和/或抗氧化剂可能是可行的选择（图3和图4）。然而，尚未证明MIA中氧化应激的增加是由炎症直接诱导的，并且可能是炎症引起的继发性方面。未来的研究需要澄清这一点。
另一方面，母亲的身体在怀孕期间处于特殊的免疫环境下，这与正常状态不同，母亲的免疫系统高度参与怀孕从植入到分娩的成功进展。例如，IL-6在正常着床期间在子宫内上调。氧化应激对于维持发育过程中的正常生理功能也是必不可少的，并且在怀孕期间起着至关重要的作用。因此，应更仔细地考虑怀孕期间长期服用抗炎剂和/或抗氧化剂的效果。事实上，大鼠长期给予氢气氢水已有报道，它导致了体重、代谢和生化血清标志物的变化。与人类胎龄相对应的长期影响在小鼠和大鼠等动物模型中很难观察到。最后，我们希望在不久的将来建立一种使用抗炎剂和/或抗氧化剂治疗自闭症和神经发育障碍的治疗方法，以怀孕和新生儿期为目标。
