越是基础的物质,产生作用越强大。例如酸碱性,钠离子和钾离子,二氧化碳,氧气这些都是生命最重要的物质,对各种功能的影响和调节也十分巨大。最新来自《科学》的研究论文发现,肿瘤组织细胞外高浓度钾离子可能是调节抗肿瘤免疫细胞的重要因素。这一发现就符合简单物质往往有重要作用这个规律。
为什么我们似乎感觉不到这些常见物质的重要,这好比空气都是免费的,饮水都是便宜的,但空气和水是生命不能缺少的,对人来说,水和空气比任何财富都更重要。从组成来说,越是简单的物质,产生的作用往往越大。氢气这种物质,从整个生命世界来说,虽然达不到水和空气这样的地位,也是重要地不要不要的。地球生命的产生,离不开氢气的催化作用,氢气就好像是生命的催生婆,没有氢气的作用,地球生命能不能产生真是不好说。生命进化过程中,氧气的地位越来越高,氢气的地位逐渐下降,但仍然保留着对生命的呵护作用,人类肠道内细菌持续不断产生氢气,这些氢气通过肠道黏膜被吸收到身体内,滋润保护整个身体组织免于受到过度的氧化和炎症损伤,持续不断地保护着身体的正常运转。随着年龄增长,尤其是胃肠道功能的下降,造成肠道菌群不能健康发挥功能,其中一个就是不能保持足够数量足够时间的氢气补充,这可能是造成身体加速老化衰老和癌变的重要因素。中年后通过饮氢水吸入氢气适当补充氢气,可能具有延缓身体老化,预防和控制慢性病的作用。且随着年龄增加,这种需求会越来越大。(部分内容缺乏证据,结论尚需验证)。
1986年Rosenberg研究组首先报道了(tumor infiltratinglymphocyte,TIL)。肿瘤浸润淋巴细胞表型具有异质性。一般来说,肿瘤浸润淋巴细胞中绝大多数细胞CD3阳性。不同肿瘤来源的肿瘤浸润淋巴细胞中,CD4+T细胞、CD8+T细胞的比例有差异,大多数情况下以CD8+T细胞为主。
肿瘤免疫学一个悖论是,即使进行免疫检查点阻断或细胞转移,原位肿瘤浸润淋巴细胞仍然会发生功能失调,癌症转移仍然会发生。因为存在慢性接触抗原,目前主流观点是认为,肿瘤浸润淋巴细胞耗竭是重要原因。最近的研究显示,肿瘤组织内T细胞存在表观遗传、转录和代谢状态的连续性改变。T细胞一类肿瘤浸润淋巴细胞克隆能表达转录因子TCF7,具有干细胞特性,能自我更新、有多能性和持续增生能力。这些细胞似乎是在免疫治疗中负责破坏肿瘤的基础,但对这些细胞的生成和维持机制并不清楚。
T细胞激活后从普通细胞转化为干细胞的状态,为维持有氧糖酵解和mTOR驱动合成代谢剧烈增加,细胞必须大量吸收细胞外营养物质。在多细胞生物,应对饥饿细胞保留干性有利于延长寿命。细胞坏死是许多实体肿瘤普遍特点,坏死程度越严重患者生存越难。坏死细胞释放细胞内容到细胞外间隙,因为细胞内钾离子浓度高于细胞外(细胞内145mM,细胞外5mM),大量细胞坏死导致肿瘤组织细胞外间隙钾离子浓度高达40 mM,几乎增加了8倍。假如细胞外钾离子浓度升高会扰乱电化学梯度,这会导致细胞膜电位异常,使T细胞营养吸收困难,能量吸收困难造成细胞无法维持干细胞特征。导致无法产生抗肿瘤免疫活性。
研究结果发现,高水平细胞外钾离子能抑制T细胞效应,这种作用是通过限制细胞营养吸收,诱导自噬和减少组蛋白乙酰化作用,进一步产生CD8 + T细胞,改善体内T细胞存活、多能性和抗肿瘤活性。这一发现给肿瘤免疫治疗提供了新策略。