氢气的生物医学应用由于具有安全性和潜在广泛的有效性，而被学术界寄予厚望，氢气生物学领域目前仍然有许多重要问题值得研究，相信随着研究的深入，人们对这一神奇现象有更多了解，氢气相关方法如氢气水、氢气药物和氢气呼吸机等产品和技术在国际医学领域的普及将不在是奢望。
虽然氢气与运动医学是氢气研究领域比较小的课题，但本文塞尔维亚作者SM Ostojic一直从事这方面的研究，也积极撰写相关论文和综述，值得推荐和鼓励，本文也算是推广和宣传氢气生物学效应的一个不错的材料。
Molecular Hydrogen in Sports Medicine New Therapeutic Perspectives“分子氢在运动医学领域：新的改善方法”文章来自《国际运动医学杂志》。作者：SM Ostojic，塞尔维亚贝尔格莱德健康、锻炼、运动科学中心，运动生理学实验室，最近这个学者写了许多关于氢气生物医学的观点和看法，部分看法有一些偏激，但也有不少值得品味的内容。
摘要
过去10年，氢气作为一种新的改善剂出现在公众面前，大量动物模型及人体研究表明其具有抗氧化、抗炎和抗凋亡作用。人们研究观察了氢气对临床疾病的保护效应，尤其是氧化应激相关疾病，如糖尿病、脑干梗塞、类风湿性关节炎、神经退行性疾病。近期大量研究表明分子氢作为一种碱化剂作用于细胞信号转导，这些新的作用机制进一步拓宽了氢气在临床医学的应用潜力。尤其是，对于运动引起的氧化应激和运动损伤，氢气或许是一种有效的、特别创新的改善方法，具有提高运动表现的潜能。本文将对分子氢在临床应用方面的研究进展进行综述，特别是在运动医学领域的应用。
关键词：分子氢，运动医学，抗氧化剂，碱化，机能亢进
前言
氢是最轻的元素，也是宇宙中含量最丰富的化学物质。由于与大多数非金属元素易形成共价化合物，氢是水和地球上所有有机物质的主要组成部分之一。在常温、常压下，氢气是无色、无臭、无味、无毒、高度易燃的双原子气体，分子式是H2. 由于轻，氢气在地球大气中很稀少(1 ppm)。自Henry Cavendish1766年发现氢气以来，氢气被广泛用于有机化学产品制造、化石燃料加工和半导体工业。然而，氢气在有生命的生物体内生物学反应中的作用却知之甚少。在自然界中，氢气主要由微生物经无氧代谢产生，在生化反应过程中以释放还原当量的方式。人类肠道细菌将未被吸收的碳水化合物在氢化酶的作用下发酵产生氢气，生成的氢气主要通过排气和呼吸排出体外。氢气以生物惰性气体著称，与大多数生物分子的反应性较小。然而，近年来的研究揭示氢气分子对人体具有多种生理作用。
很久以来，人们就知道氢气对氧化性自由基具有很强的亲和性，比如羟自由基和氧自由基离子。日本医科大学太田成男教授等通过体外培养人体细胞研究表明，氢气是有效的抗氧化剂。由于氢气可快速扩散透过细胞膜，更容易与细胞毒性活性氧接触并发生反应，借此对抗氧化损伤。而且，分子氢可选择性清除细胞毒性最强的羟自由基，同时保留其他对细胞生理功能和内稳态都很重要的活性氧(如一氧化氮、过氧化氢)。这强调了氢气作为精准活性氧清除剂的重要性，氢气可保留有益活性氧，去除有害活性氧。基于氢气的抗氧化作用，氢气还具有抗炎、抗凋亡和抗过敏效应。人体内源性氢气还具有更多生理作用，近期研究表明氢气是细胞内第四个气体信号分子，其作用方式与一氧化氮、一氧化碳和硫化氢相似。作为信号转导参与者，氢气可能调节基因表达或某些信号蛋白的磷酸化，这与氧化应激无关。最终，通过金属镁与水反应制成的溶解的氢气(如氢气溶解水、富氢水)或许有碱化血液的作用。这些关于氢气是新的、重要的、有医用价值的物质的基本发现，加上我们对氢气生理学、生物利用度和改善潜能的了解，使得该领域在过去十年间迅速崛起。本综述将对近期氢气临床应用方面的研究发现进行概述，重点是氢气在运动医学和运动科学领域的应用。
一、氢气的医学应用概述
关于氢气在实验医学的应用的最早的报道出现在1975年。Dole及其同事将患有鳞状细胞癌的无毛小鼠暴露于高压混合气体，混合气中含氧气2.5%，含有氢气97.5%。研究发现，动物肿瘤体积明显消退，这使得氢气改善在其他不同医疗条件下的运用成为可能。1994年，Abraini及其同事报道了氢气在人体上的第一次应用，氢气可以缓解深海潜水员高压神经综合征的部分症状(这个说法并不十分准确)。2007年以后，氢气的生物效应研究扩展到更多种实验性疾病模型和人类疾病。人体研究观察到了明确的效应特别是在氧化应激相关疾病方面，包括脑梗、肝癌、血液透析患者慢性炎症、炎性线粒体肌病、代谢综合征、糖尿病、帕金森氏病和类风湿性关节炎。有一项研究表明氢气对泌尿系统疾病患者无效。
氢气的临床研究相对较新，所有发表的研究都在过去5年内。目前为止，氢气对多种人类疾病的作用效果已经被研究，共有10多篇文章在同行评审杂志发表。然而大多数临床研究揭示了氢气对血清和尿液中不同的氧化应激生化指示剂和/或抗氧化能力的有益作用，只有少数研究对临床特征和/或患者健康状况进行了评价。大多数研究评价了给予氢气短时间(8周或更短)后的效果，为开放式研究，样本量也相对较小。另外，给予临床患者的氢气的剂量未标准化，氢气剂量与效果大小似乎也不相关。剂量-效应关系的缺乏或许也提示不存在因果关系。更多的研究采用随机对照试验和现有资料的系统检索，期待能阐明关于氢气改善的诸多问题，包括剂量-效应曲线、对多种疾病的长期临床效应。这将有助于临床医生运用这一创新改善手段来满足各种医学需求。
二、氢气在运动医学领域的运用
氢气的抗氧化特性是其能应用于运动领域的基础。事实上，强化运动会造成活性氧的过度产生和自由基介导的组织损伤，运用有效的抗氧化剂如氢气或许可以降低氧化应激和活性氧相关的功能紊乱(如疲劳、微损伤、炎症、过度训练)。而且，高pH的富氢水对运动引起的酸中毒或许有帮助。另外，关于氢气对运动损伤的改善作用的临床试验正在进行，且表现出一定的改善效果。
人体内产生的活性氧来源于呼吸摄入的氧气。这些活性分子被认为具有双重作用，有害的和有益的。在正常生理状态下，活性氧在细胞信号转导和内稳态方面发挥重要作用。另一方面，运动引起的活性氧的过度生成和抗氧化防御系统的功能下降在骨骼肌收缩功能障碍中发挥重要作用，导致肌无力和疲劳。关于氧化物质如何影响骨骼肌收缩特性的研究正在持续进行，同时研究对氧化介导的功能障碍的保护性干预措施。由于分子量小，氢气极易扩散进入组织并清除毒性活性氧，这对深受氧化应激之苦的运动员来说是新型候选改善剂。Aoki及其同事研究了氢气对急性运动引起的氧化应激和肌肉疲劳的作用，研究对象为10名年轻男性足球运动员。他们对运动员进行了安慰剂对照、双盲、交叉的亚极量踏车运动(最大摄氧量的75%)、最大肌肉活动度试验和血样采集。运动前24小时使运动员摄入1500ml富氢水或安慰剂。作者通过检测8种生理指标来评价急性运动后氧化应激引起的肌肉疲劳。与安慰剂相比，富氢水显著降低运动后血液乳酸水平。在膝关节伸直实验中，安慰剂组转矩峰值显著下降，表明肌肉疲劳，而富氢水组转矩峰值在初期并未降低。运动后血液氧化损伤指标无明显改变，如活性氧代谢产物、生物抗氧化能力或肌酸激酶。安慰剂组和富氢水组研究对象表面肌电图平均功率频率和中位功率频率均无统计差异，表明两组在外周疲劳进展方面无差异。作者得出这样的结论，富氢水可以防止重度运动副作用。作者并未阐明富氢水的作用机制，因为氢气对运动后活性氧代谢产物和生物抗氧化能力均无影响。我们实验室也做了类似的研究，通过双盲、随机、交叉研究设计观察急性(7天)摄入富氢水1L/天对高校运动员的抗氧化水平和运动表现是否有改善作用，分别采用训练前(30分钟)、训练过程中(每15分钟)、训练后(直到45分钟)摄入富氢水。在极限运动中，富氢水有助于最大运动自觉强度和极限运动速度(8.1英里/小时)时的血液乳酸水平。富氢水处理对运动员体重、身体组成和最大耗氧量无明显影响。另外，对血清总抗氧化能力和空腹血糖也无明显影响。我们由此得出结论，富氢水可以降低极限运动中的躯体应激，但作用机制不明。可能由于受试者数量少、摄入富氢水时间短或富氢水剂量小等原因，未观察到氧化指标的统计学差异。然而，上述研究结果或许提示氢气作用的另一机制，除抗氧化外，还可以改善运动员身体环境。
富氢水是体力活动的碱化剂。
虽然在常人比较少见，但是运动引起的代谢性酸中毒是体力活动者常见的代谢紊乱。主要表现为组织、血液的低pH值，并伴随乳酸堆积，以及神经肌肉和心、肺反应。运动引起的代谢性酸中毒与通常所说的代谢性酸中毒不同，它主要发生在剧烈运动时，此时细胞被迫依赖非线粒体ATP来运作，这导致质子的释放及血清pH值下降，从而削弱运动表现。对于患有酸血症的体力活动者，首要目标是运用碱化剂提高系统pH值。当氢气可以通过金属镁与水反应制备，溶解有氢气的饮品表现出高pH值、低含氧量和相当高的含氢量。碱化的富氢水可以作为酸度降低剂帮助人们来对抗运动的酸效应。有研究观察了富氢水对运动员身体环境的影响，结果发现氢气干预对血液缓冲指示剂有作用。一项开放临床研究观察了每天摄入富氢水2升，连续7天，对19位年轻健康男士动脉血pH值基线和酸中毒发生率的影响。富氢水的含氢量约为1.1 mmol/L，氧化还原电位约为400mV，pH值为9.3。受试者从试验开始，坚持做运动，直至试验结束，采集受试者血样，动脉血分别在禁食过夜后和运动后采集。我们发现摄入富氢水使空腹和运动后血液pH值均升高，且无副作用。先前的动物研究也表明富氢水作为碱化剂是有益的。一项随机、双盲、安慰剂对照试验也得出相似的结果，使52位健康男性体力活动志愿者每天摄入2升富氢水，连续14天。于试验开始和试验结束后分别检测血液pH值、二氧化碳分压和碳酸氢盐的基线水平和运动后水平。结果发现，富氢水可将空腹动脉血pH值提高0.04，连续饮用14天后将运动后动脉血pH值提高0.07，连续摄入富氢水后较摄入前相比，空腹碳酸氢盐水平显著升高。富氢水之所以是碱化剂，可能是由于富含阴离子及其强还原性。这些发现使富氢水作为碱化剂运用于体力活动和非体力活动人群成为可能。然而，在推荐使用富氢水时还是要谨慎行事，因为其对健康的长期影响尚未可知。过度摄入富氢水的毒副作用也未可知，这也要求我们务必要谨慎。
三、分子氢对运动损伤的作用：一个新概念
在现代运动中，快速、有效地处理运动相关损伤是由损伤快速恢复并重新投入日常训练和比赛的关键因素。软组织损伤部位组织缺氧和急性活性氧的产生使细胞损伤更为严重。与急性损伤机制导致的原发损伤相比，后续组织损伤往往发生在原发损伤周围区域。由于氢气改善对多种活性氧相关人类损伤和疾病有效，我们有理由相信氢气对运动相关损伤也有帮助。尤其是，分子氢可以降低类风湿性关节炎患者、肌肉病患者氧化应激和炎症水平，改善急性脑梗患者缺血-再灌注损伤指数。目前有一项关于氢气对运动损伤的临床研究，该研究观察口服或局部摄给予富氢水2周对运动性软组织损伤的改善作用。此研究目前为二期临床研究，初步试验结果支持上述假设，即在传统改善方法基础上加上氢气辅助改善对运动员软组织损伤有效。该改善方案将引领未来更多关于富氢水在运动医学领域应用的临床研究。
四、使用氢气的方法
在过去20年间，人们发明了多种向人体输送氢气的方法，各有优缺点。实际上，氢气在人体的首次应用即在运动医学领域，将氢、氦、氧混合气体用于最深记录(701米)的潜水活动。氢气可以通过局部、不经胃肠道和经肠道的方式给予。
局部和不经胃肠道的方式给予氢气
众所周知，局部给予氢气即通过高压舱、呼吸机、面罩或鼻套管吸入氢气。氢气虽然易燃，但浓度在4%以下是没有爆炸危险的。然而还是要注意安全，在使用过程中要严密监视氢气的浓度。氢气在人体的首次运用是在6位商业潜水员身上，观察了下潜500米过程中氢气对其神经和身心反应的影响。潜水员吸入含氢量49%的氢、氧混合气体或含氦量49%的氦、氧混合气体30天。与吸入氦、氧混合气相比，氢气可以缓解减压病和氮麻醉的症状，如高压震颤、手的灵巧度降低、运算能力下降、视觉选择能力下降。作者得出结论，氢气对职业潜水十分有用，因为它可以提高潜水员舒适度、改善潜水员生活和作业条件。然而，实验表明，在深度500米时会有氢麻醉现象。除将氢气混合气体用于深海潜水外，再无其他相似的临床研究。所以，目前没有采用吸入方式进行氢气干预的方法。其他局部给予氢气(含氢滴眼液)的途径也只在动物研究水平，还没有人体局部使用氢气的报道。太田提出在日本通过用溶有氢气的温水沐浴的方法来使身体摄入氢气。一项关于氢气对运动损伤的研究观察了直接将富氢水涂于软组织损伤部位皮肤的效果。氢气的局部运用是基于氢气易透过皮肤，并经血液循环到达全身组织或器官。然而这一路径并未经科学检验或证实。还有就是氢气易从处理介质(如洗澡水)中溢出，这导致给予氢气的浓度很难控制。另一个给予氢气的途径是非胃肠道给予，这一方法首先经由给动物注射氢气生理盐水得到检验。通过注射含氢介质给予氢气使氢气的浓度更精确。只有一项人体研究经由非胃肠道途径给予氢气是在血液透析患者，利用电解水技术制备氢气，使其溶于反渗水，再将反渗水与透析液混合，从而制得含氢透析液。这一生物活性透析系统为尿毒症提供了新的改善策略，即经由非胃肠道途径给予氢气。另一方面，通过静脉注射给予氢气不适用于运动医学领域，因为任何静脉注射均可被视为兴奋剂，这是世界反兴奋剂组织明令禁止的。
鉴于呼吸氢气和注射饱和氢气生理盐水在日常生活中不切实际，发展出了更为便利的氢气摄取方法，富氢水是最为流行的经肠道给予氢气的方法。在2004年，Sato及其同事最先将富氢水用于缺血再灌注损伤小鼠。首次将富氢水用于人体研究是在2008年，Kajiyama等人使氢气在高压下溶于水，用于2型糖尿病或糖耐量降低患者。在提供血液活性氢方面，富氢水与吸入氢气的效率相当。富氢水可以通过几种方法获得：1)高压下将氢气溶于水;2)通过镁与水的电化学反应;3)通过电解水。室温下，氢气在水中的溶解度可达0.8 mmol/L，氢气可以快速透过玻璃和塑料管壁。富氢水倒入杯中3分钟内即有5%的氢气流失，而铝制容器则可使氢气保存相当长一段时间。通过富氢水摄入氢气的最主要的优点是便携、易摄取、安全，尽管含氢量低但足以发挥作用。有些公司已经推出了含氢运动饮料，我们要注意到其氢气含量是有差异的。大部分产品的氢气浓度标准化在0.55-0.65 mmol/L，而实验研究所用含氢溶液的浓度通常在1.0 mmol/L。另一种新的口服摄入氢气的方法是最近的、拥有专利技术的氢气释放含片。尽管这一含片的效率尚未被检验，但这一便携式氢气给予方法在未来亦或大有可为。其他不太流行的肠道给予氢气的方法包括口服珊瑚钙溶液、α-糖苷酶抑制剂、膳食姜黄、甘露醇和乳果糖，它可以促进肠道菌群产生内源性氢气。然而，作者并未意识到内源性氢气对人体健康的影响。
五、氢气的副作用
为探索人体使用氢气的安全性，一些研究通过检测富氢水对临床化学参数的影响来评价其可能的副作用，或借助主观陈述来评价氢气干预的副作用。绝大多数研究表明人体使用富氢水没有副作用，只在代谢综合征患者每天摄入2升富氢水的试验中发现对肝脏酶类和生化指标有轻微影响。研究结果表明血清天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和肌氨酸酐水平有些微降低，而血清丙氨酸转氨酶和总胆红素水平有些微升高。另外，本研究中五分之一的受试者表现出副作用，如稀便、大便频率增加、胃灼热、头疼。Ito等人研究表明，炎性线粒体肌病患者每天摄入富氢水1升，连续12周，受试者均表现出排尿频率增加，一人抱怨偶尔有漂浮感。这些可能与氢气有关的副作用程度均较轻。腹部的副作用可能是由于氢气对肠蠕动的作用。尽管如此，人们仍然认为氢气对于人体是安全的。
先前有研究表明，轻、中度体力活动及伴随产生的活性氧可以诱导良性适应，从而提高对氧化损伤的耐受能力。如此看来，运动引起的活性氧或许可以提高抗氧化能力，限制骨骼肌线粒体内自由基的形成，最终使活性氧水平降低、抗氧化能力增强、损伤修复酶升高、氧化损伤减轻。氢气的选择性抗氧化或许会对氧化应激相关的运动正性适应产生不良影响。然而，尚无研究验证氢气对氧化应激引起的运动适应性的阻断作用。将来的研究或许可以探讨氢气对体力活动受试者的刺激-调节作用，包括抗氧化防御活化机制。
六、几个重要问题
氢气作为新的改善剂有很多优点，然而在氢气成为可接受的临床药物前有些问题需要回答。
首先，氢气的细胞保护效应的确切机制不明确，因为氢气作用最直接的靶分子还未知。氢气的作用部分是由于自由基清除活性，口服摄入少量氢气，加上其体内停留时间短，或许并不足以能清除不断产生的大量的羟自由基，尤其是在在强化运动或炎症时。基因表达、蛋白磷酸化和/或缓冲效应的信号转导是氢气的直接作用还是间接作用也未可知。
第二，肠道细菌貌似每天可产生约150 ml内源性氢气，但其生物利用度和代谢动力学还未完全弄清楚。而且，肠道菌群来源的氢气与外源性氢气之间的相互作用如何也未知。假如少量的内源性氢气可以影响细胞信号转导和抗氧化防御，还需要解决关键时刻需要(重度活动、缺血-再灌注损伤)补充外源性氢气的问题。
第三，尽管摄入富氢水后血液氢气浓度8umol/L能观察到氢气的有效作用，但尚无氢气应用的任何剂量-效应关系。到目前为止，关于氢气的临床研究还不多，且受试者数量均有限。氢气不能大规模应用于临床，除非有设计合理、随机对照分析的临床试验来评价长期应用氢气的效果和副作用，最好是来自于多中心、多个试验团队。另外，应该为氢气的局部、不经胃肠道的临床应用开发新的、安全、便携的使用方法。尤其是，鉴于其他生理性气体作为吸入性表现增强剂在体力活动者中各有一席之地，也应该设计开发针对运动员的高压氢气吸入方案，并评价其对运动表现的效果。
结论
自2007年太田成男在《自然医学》杂志上报道氢气的选择性抗氧化作用之后，氢气作为医学干预手段开始引起更多的科学关注。从那以后，氢气的作用在动物模型和人类疾病中得到广泛研究。先前的研究表明氢气具有抗氧化、抗凋亡、抗炎和对细胞有益的细胞保护作用。大概有十二项临床研究表明氢气具有明显的改善作用，对于在运动医学领域的应用主要是将氢气作为新的功能性碱化剂。通过溶有氢气的水给予氢气貌似可以提高肌肉表现、减轻疲劳、改善运动引起的运动员酸中毒，但这可能不是由于氢气的抗氧化特性。临床研究结果包括运动损伤研究确认氢气可以用作抗炎和恢复辅助剂。
