作者：扬州大学袁点等《医学综述》2017年
题目：氢分子的作用及其与动脉粥样硬化的关系
随着肥胖发病率的不断增高，与之相关的疾病如冠心病、脂肪肝、高脂血症、2型糖尿病、高血压等，也越来越受到人们的重视,其中冠心病是导致人类死亡的主要原因之一。肥胖导致冠心病与氧化应激反应的增加亦可能存在一定关联。作为一种新型还原剂，氢分子可能通过多种途径减轻体内的氧化应激反应,但其具体的作用机制目前尚未有统一的结论。探究氢分子与氧化应激反应及冠心病的关系,可以为肥胖相关疾病的改善提供新思路。
氢点评：学术论文包括综述，最核心重要的是能提供给学术界新信息，不是简单罗列，这在综述文章中是比较容易出现的趋势。本综述明显不足在于没有对氢水调节血脂的临床研究进行重点总结，相关内容在其他论文的综述中多有描述，关于代谢性疾病只是从这些疾病都存在氧化应激，而氢气能减少氧化应激，因此可以作为改善这些疾病的手段。不过，氢气和动脉硬化没有综述论文，是一个比较好的写点。
近年来，随着人们生活水平的提高，肥胖的发生率逐渐升高，肥胖相关的疾病，如冠心病、脂肪肝、高脂血症、2型糖尿病、高血压等的改善目前已获得了一定进展，但关于这些疾病与肥胖的关系及其发病机制，仍有待进一步研究。研究表明上述疾病可能与氧化应激密切相关，因此，抗氧化作用可能对肥胖相关疾病发挥一定的改善作用。氢分子作为一种新型的抗氧化剂，越来越受到广大研究者的重视。氢分子作为一种还原剂，不仅有抗氧化作用，同时还有降血脂、抗炎、抗细胞凋亡等多种作用，对多种疾病及病理状态均有较好的调节作用，故其为多种疾病的改善提供了新思路。现有的研究主要基于氢分子的抗氧化作用，而关于氢分子的抗炎、抗细胞凋亡、调节脂代谢等作用的具体机制及相互关系尚未明确。此外，虽然现已证实氢分子的抗动脉粥样硬化作用，但由于该病发生机制复杂，故其具体作用机制尚需进一步了解。现就氢分子的作用机制以及氧化应激与动脉粥样硬化的关系予以综述，从而为氢分子的临床应用提供参考依据。
1 氢分子对机体的效应
1.1 体内氢分子的来源
1.1.1 内源性氢分子 人体氢气主要由肠道细菌分解未被吸收的糖类分解产生，每天约产生150 mL，主要是在大肠，其中盲肠中的含氢量最高，约14%的氢气在结肠被吸收，经过血液循环从肺释放。由于体内氢气仅来源于肠道，且产生的量十分有限，故其主要受外部因素，如饮食、抗生素、降糖药等的影响。Kajiya等研究证实，经过抗生素处理后，小鼠的排泄物中肠道菌群及体内的氢分子含量降低;另一项研究中，Suzuki等通过对健康者研究发现，阿卡波糖能够增加其氢气的产量;还有研究表明，甘露醇能增加体内氢分子的水平。虽然上述研究表明人类和许多动物的胃肠道本身可以产生氢气，且这些氢气可以被机体吸收，但至今仍无相关研究证实氢气具有明显的改善效果。因此，目前关于氢分子的实验主要通过补充外源性的氢气达到改善的效果。
1.1.2 外源性氢分子 氢分子是最轻、最丰富的化学元素，作为一种抗氧化剂，可以减少氧化应激;与维生素C或E等其他抗氧化剂比较，氢分子呈电中性，且分子量更小，故其较容易穿过细胞膜，进入细胞器，从而发生作用。目前实验中主要采取吸入低浓度氢气，或者饮用，腹腔、静脉注射氢气饱和生理盐水等方式补充外源性的氢气。
1.2 氢分子的生物效应
1.2.1 抗氧化作用 抗氧化效应是通过削弱体内的氧化反应达到氧自由基产生的效果。目前实验主要通过对过氧化产物丙二醛以及参与氧化反应的各种代谢酶活力变化的评估来反映体内的氧化应激反应，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等。Dole等研究证实，吸入含有97.5%氢气的混合气体(2.5%氧)可发挥改善黑色素瘤的作用，并且该作用与氢分子的抗氧化效应相关。Ohsawa等通过体内外研究证实，氢气可选择性清除羟基自由和亚硝酸阴离子。Shingu等通过对丙二醛、8-羟基脱氧鸟苷、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶水平进行检测，发现氢分子可通过减轻氧化应激水平使肾脏缺血/再灌注损伤得到明显改善。随后关于心肌、肝脏、小肠、视网膜等多种器官的研究亦证实，氢分子能够通过发挥抗氧化效应而减轻器官的缺血/再灌注损伤。因此，氧化应激导致的活性氧类(reactive oxygen species，ROS)过度产生，通过多种途径在心肌缺血损伤中发挥作用。
1.2.2 抗炎作用研究表明，氢分子能够降低炎性因子水平，如肿瘤坏死因子仅(tumor necrosis factor，TNF、白细胞介素(IL)8、IL-10等，且炎症反应也同时与机体的氧化应激水平密切相关。Buchholza等首次通过实验证实了氢气的抗炎作用。Zhang等通过心肌局部缺血/再灌注损伤模型研究发现，氢气可降低心脏组织中炎症相关的TNF、IL-1B以及内皮细胞间黏附子1、髓过氧化物酶水平。一项关于葡聚糖硫酸钠诱导炎性肠病的研究发现，氢气可降低IL-12、TNF以及IL-1B水平，最终减轻了小鼠结肠炎的发展。另外有研究表明，氢气饱和生理盐水可降低血清中IL-6、TNF水平，并可改善野百合碱所致的大鼠肺动脉高压;还有研究发现脂肪组织，特别是内脏脂肪组织是炎症和炎性细胞因子的来源。
1.2.3 抗凋亡作用 关于氢分子抗凋亡作用的机制尚未完全明确，已有研究表明胱天蛋白酶(caspase)在其中发挥了重要作用。在健康状态下caspase未被激活，处在酶原状态;而当机体处于病理状态时，caspase被激活后细胞的凋亡程序启动，随后发生凋亡蛋白酶的层叠级联反应，最终导致细胞的不可逆凋亡。通过对相关病理模型的研究发现，富氢水可抑制caspase-3和caspase-12的活性，且该作用可减轻小鼠的脑缺血.缺氧损伤以及大鼠的急性脊髓损伤。同时，氢分子增加了抗凋亡蛋白糖原合成酶激酶3的表达。
1.2.4 调节脂代谢研究已证实氢分子能降低血浆中的总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白(1ow densitylipoprotein，LDL)水平;相关实验亦表明富氢水可降低正常饮食小鼠血浆中总胆固醇和三酰甘油水平。另一项研究表明，氢分子不仅降低了总胆固醇、三酰甘油和LDL水平，同时也提高了高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)功能。但目前氢分子对脂代谢的影响机制尚未明确，可能与增加前HDL，而并未降低卵磷脂胆固醇酰基转移酶活性有关，由于血浆卵磷脂胆固醇酰基转移酶是HDL成熟的关键，而前HDL是细胞内游离胆固醇的第一个受体，表明氢分子促进了HDL的成熟。
1.2.5 信号通路调节作用经研究证实氢分子对核因子K B(nuclear factor kappa B，NF-KB)信号通路具有调节作用。参与免疫反应早期和炎症反应各阶段的许多分子受NF-KB通路调控，其中NF-KB参与的cJun氨基端激酶信号通路受到炎性因子的调节，继而产生细胞毒性、渗透或氧化应激反应等。在一项脑室内注射AB所致的大鼠阿尔茨海默病模型的研究中发现，氢分子减轻了AB诱发的神经炎症和氧化应激反应，且与氢分子抑制脑组织cJun氨基端激酶及NF-KB通路的活性相关。此外，Hoh等研究表明，氢气抑制了FceRI相关酪氨酸激酶的磷酸化作用，以及下游分子cJun氨基端激酶、胞质型磷脂酶A、人脾脏酪氨酸激酶、磷脂酶C.磷脂酶C、蛋白激酶B、细胞外信号调节激酶1/2(extracellular regulated kinase 1/2，ERK1/2)的信号转导，并表明氢气对超敏反应的保护作用是通过调节信号通路实现的。脂多糖激活通过激活ERK1/2能够产生炎性介质，如TNF、IL-6、NO等。有研究表明，氢气可显著抑制ERK1/2的磷酸化，推测氢分子的抗炎作用可能与其对ERK1/2信号通路的影响有关。
2 氧化应激与动脉粥样硬化
2.1 代谢综合征与氧化应激近年来，随着肥胖发生率的增加，与肥胖相关的疾病，如高血压、2型糖尿病、动脉粥样硬化、高血脂、脂肪肝等代谢性疾病的发病率亦逐渐升高，且这类疾病均被证实与氧化应激密切相关，而其中高血压、糖尿病、高血脂等已被公认为动脉粥样硬化的主要危险因素。ROS产生过多是诱发上述疾病的共同病理生理学基础，故清除自由基能够发挥预防或改善此类氧化损伤相关疾病的作用。
2.1.1 高脂血症一项金属镉导致的肝脏氧化应激反应的研究表明，参与脂肪酸分解代谢的相关蛋白，如过氧化物酶增殖激活的受体过氧化物酶体增殖物激活受体、乙酰辅酶A氧化酶、肉碱转移酶等表达下降，而参与脂肪酸合成的相关蛋白乙酰辅酶A羧基酶和脂肪酸延长酶的表达则增加。在各种血脂成分中，LDL在动脉粥样硬化发展中的作用最为重要，当血脂过多，LDL就会沉积在血管壁表面，引起gp91吞噬细胞氧化酶表达增加，以及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性增强，从而进一步促进脂肪的沉积以及氧化应激导致的炎症反应，最终导致动脉粥样硬化的形成。HDL具有抗动脉粥样硬化的生物特性，具体有抗氧化、抗炎、减少细胞胆固醇流出等活性，且HDL能够减轻炎症、氧化应激等反应对LDL的损害。一些关于氢分子对血脂影响的研究表明，氢分子不仅可降低LDL、总胆固醇等具有损伤作用的血脂成分，同时还能提高HDL的水平保护其功能。
2.1.2 高血压在高血压患者中，氧化应激的增加被认为是导致血管功能障碍的一个重要原因。高血压的发生与血管紧张素Ⅱ水平的升高，以及肾素一血管紧张素系统的激活密切相关。血管紧张素Ⅱ可诱导烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶亚基的表达增加，如其中的p91phox、p22phox、p47phox、p67phox等亚基，提示血管紧张素Ⅱ与氧化应激密切相关。此外，使用氢分子改善高血压，虽然对血压无明显影响，但会使压力反射功能得到部分改善，而压力感受性反射是心血管调节的重要机制之一，尤其对维持血压的稳定有重要作用，并且压力反射功能障碍与多种器官损害的严重程度呈正相关，包括心脏肥厚、血管功能障碍和肾损害等。
2.1.3 2型糖尿病晚期糖基化终末产物与2型糖尿病的发病机制密切相关，而糖基化终末产物与ROS的增高亦相关，表明氧化应激状态对2型糖尿病的发生有一定促进作用。高血糖可通过多种途径增加ROS水平，如葡萄糖自氧化、蛋白质糖基化，多元醇通路以及蛋白激酶c通路的活性增高。
同时，高血糖亦会导致抗氧化系统清除能力减弱。因此，体内的高糖状态会使ROS在体内蓄积，最终导致2型糖尿病及其并发症发生。氢分子可降低晚期糖基化终末产物水平，但目前尚无研究证实氢分子对血糖水平有明显影响。除上述疾病外，动脉粥样硬化的其他危险因素，如年龄吸烟等也被证实与氧化应激密切相关。
2.2 血管功能及血管细胞与氧化应激既往研究表明，氧化应激不仅会通过各种途径引起内皮细胞损伤，如血管扩张功能受损，活化NF—KB途径、B细胞淋巴瘤/白血病2家族蛋白参与的线粒体损伤以及丝裂原活化蛋白激酶信号通路激活导致的内皮细胞凋亡，且ROS通过上调与单核细胞黏附相关的血管细胞黏附分子1、内皮细胞间黏附子1和单核细胞趋化蛋白1等基因的表达，从而导致单核一巨噬细胞的黏附增加。同时研究证实ROS通过各种途径诱导相关平滑肌细胞的迁移、增殖，该作用贯穿于动脉粥样硬化的整个发展过程。当机体处于氧化应激状态时，ROS导致LDL由轻度修饰的LDL转变为过度氧化修饰型的LDL，最终通过多种途径引起过度氧化修饰型的LDL和胆固醇在细胞内大量蓄积，进而形成泡沫细胞和脂质斑块，故促进动脉粥样硬化的发生及发展。此外，当心血管处在氧化应激状态，心脏及血管的收缩功能可受损，其机制可能与凋亡基因及B细胞淋巴瘤/白血病2家族蛋白的功能异常相关。
综上所述，氧化应激反应与代谢相关疾病(冠心病、糖尿病、高血压等)的发生发展密切相关，并且在反应过程中产生的ROS可通过多种方式促进上述疾病的发生发展，如ROS会导致内皮细胞损伤，是冠心病血管损伤的重要因素。因此，减轻氧化应激反应能够改善疾病的预后。氢分子作为抗氧化剂，不仅能够减轻体内的氧化应激反应，还可通过抗炎、抗凋亡、调节脂代谢、调节信号通路等多种作用对代谢相关疾病发挥缓解或改善的效果。
3 小结
氢气不仅价格低廉、制备容易，且与其他抗氧化剂比较，由于渗透性强、作用迅速、使用方式多样等优点，现有研究涉及了器官缺血/再灌注损伤、动脉粥样硬化、1/2型糖尿病等多种疾病，但主要基于氢分子抗氧化作用的研究。由于该病发生机制复杂，故具体作用机制尚需进一步了解。同时氢分子作为一种抗氧化剂，其各种作用机制间是否存在相关性，以及作为一种未来新的改善手段，安全性、有效浓度等诸多问题均有待解决，故对此进一步研究有望为代谢综合征、动脉粥样硬化及高脂血症等相关疾病的改善提供新的思路。
