目前没有发现氢气有耐受性的研究证据。但是长期使用氢气会不会如其他药物一样产生耐受，这完全是有可能的。
什么叫药物耐受，是一种药理学概念，指机体对药物反应的一种适应性状态和结果。当反复使用某种药物时，机体对该药物的反应性减弱，药学效力降低;为达到与原来相等的反应和药效，就必须逐步增加用药剂量，这种叠加和递增剂量以维持药效作用的现象，称药物耐受。耐受也是毒理学概念，指机体在反复接触某种毒物时，机体对该毒物的反应性减弱，必须增加剂量才能出现中毒反应。
为什么会出现药物耐受?产生药物耐受有许多原因，一是肝脏对药物代谢的能力提高，例如某些药物如巴比妥类，肝脏药物酶能分解这种药物，用药一段时间后，肝脏这种酶活性被诱导，越来越强，导致药物被代谢速度加快，药物效应下降。二是药物配体发生了改变。例如改善帕金森病的左旋多巴，是通过保留更多多巴胺，时间长了这种保留作用下降，效果就会下降。三是药物受体改变。比较典型的是胰岛素，受体敏感性下降后，胰岛素需要的剂量越来越高。四是细菌和癌症药物耐受情况比较特殊。一些细菌获得对某些抗生素的耐受能力，甚至有对所有抗生素耐受的超级细菌存在。癌症对化疗药物也存在耐受情况。
对氢气来说，但氢气使用后通过循环呼吸释放是最主要的代谢途径，这种途径一般不会发生变化，因为代谢导致耐受的可能性几乎没有。目前认为只有肠道细菌具有代谢氢气的作用，人体细胞是否存在代谢氢气机制还不清楚，即使存在也不太可能会影响氢气的代谢，因为氢气扩散能力强大，扩散可能仍然是主要的消减代谢方式。氢气作用方式方面，目前仍然不清楚氢气作用是否存在特定靶点，如果确实存在氢气的作用靶点，那么氢气效应存在耐受性或钝化就存在可能。
从一些使用者提供的信息看，一些人开始使用效果比较明显，但使用一定时间后，效果越来越不明显。这样的描述本身不够准确，但也可能是真实的现象。我认为出现这种现象可能有两种原因，一是使用者的病情进一步加重，自我感觉表现为效果下降。这种情况类似于健康人往往对氢气没有感觉类似，身体状况改善了，感觉就不明显了。二是氢气效应确实出现钝化。
假如出现耐受的情况，如何对付这种问题?我认为可考虑使用二种策略，一是间断使用或更换不同方式，这样有利于保持作用途径的敏感性，例如使用氢气一段时间停止使用一段时间，或者饮用氢水换成吸入氢气或洗氢水澡。二是增加使用剂量，一般吸入比饮用的剂量高，或增加吸入时间等方法。增加剂量对敏感性下降有一定意义。
