上期我们介绍了皮肤老化背后的细胞学机制，现在我们就更进一层，聊聊其背后的分子机制。皮肤老化分子机制中，影响最大、程度最深的就是三位一体夺走你美颜的：氧化、炎症和糖化。
氧化应激
在新陈代谢过程中，细胞会产生大量活性氧(ROS)。不论内源性老化还是光老化，活性氧(ROS)都在你皮肤老化的过程中发挥着巨大的作用。ROS对皮肤的影响主要有以下三点：
直接损伤遗传物质和蛋白质
活性氧在细胞内可谓“无恶不作”，可引起DNA碱基改变、DNA断裂、染色体易位、DNA-蛋白质交联、蛋白质构象改变等变化【1】。从而引起基因损伤，或是使蛋白质失活等，导致皮肤老化。
生成脂褐素
细胞膜和细胞器的脂膜被ROS过氧化之后，经溶酶体消化之后，形成脂褐素(lipofuscin)，脂褐素的积累随年龄增长而增多，所以又被叫作“衰老色素”。脂褐素在细胞内堆积可影响细胞的结构、功能和代谢【2】。脂褐素沉积在皮肤内，引起我们常见的“老年斑”【3】。
破坏胶原蛋白
我们经常形容“小鲜肉”、“小仙女”们的脸上“满满胶原蛋白”。而导致我们年轻时满脸胶原蛋白随着年龄流失的元凶就是ROS。
ROS可以刺激细胞产生大量基质金属蛋白酶(MMPs)，MMPs会降解真皮里最重要的两种“弹簧”—胶原蛋白(collagen)和弹力蛋白(elastin)【4】。弹簧全被MMPs给拆了，本来“弹弹弹”，能够弹走鱼尾纹，弹似席梦思的皮肤，马上面临的就是松弛和“垮塌”，再被重力一坠，皱纹就是这么来的。
我们正常的自然衰老过程中已经会产生很多的ROS了，紫外线、吸烟等等的环境因素更是刺激ROS的大量产生，把“拆弹簧”这个过程加倍再加倍【5】。最后的结局就是让皮肤垮得又快又多。
慢性炎症
来了来了，又是老读者们熟悉的“白眼狼”—慢性炎症(延伸阅读：难逃的衰老·慢性炎症篇)。在皮肤衰老的过程中，慢性炎症这头“白眼狼”也逃不脱干系。
皮肤里的慢性炎症性衰老和咱们平时理解的痘痘(痤疮)、皮炎之类的炎症不大一样，这一机制最初是在21世纪初，“炎性衰老”概念被提出之后，才得到皮肤科医生们的重视，将其特征描述为可控、低度、慢性、系统性、无症状【6】。翻译成人话呢，就是说这个炎症平时很低调，不会出现啥表现，但是就是无处不在，然后暗戳戳地就让你变老了。
氧化应激过程可以激活NF-κB等炎症通路，促进慢性炎症的发生，慢性炎症又会更进一步加速氧化应激的进程【7,8】。慢性炎症和氧化应激就是这样狼狈为奸，共同把你往皱纹松弛的深渊推。
糖基化与美拉德反应
美拉德反应最早由法国生物化学家Louis Camille Maillard发现，故以他的名字进行命名，又称为非酶棕色化反应，在许多食物烹饪加热的过程中，还原糖类与蛋白质中的氨基酸发生反应，产生棕色或黑色的大分子物质，以此获得老饕们追求的“Golden-brown”焦黄色泽以及诱人的风味【9】。
美拉德反应发生在食物里让你吃得开心，但是要是发生在你脸上，你就开心不起来了。美拉德反应在活体的细胞中同样会发生，而且不像在烹饪过程中那样需要高温加热，也就是“抗糖达人”们最为深恶痛绝的糖基化(glycation)。糖基化生成一种晚期糖基化终末产物(AGEs)。(延伸阅读：为何富婆明星砸钱抗糖?糖化除了促进衰老，还会引起这几疾病)【10】。
AGEs可以使皮肤里的胶原蛋白、弹性蛋白和纤维连接蛋白发生交联，不仅使它们丧失原有的弹性，还使它们不容易被清除而无法得到自然更新【11】;AGEs在角质形成细胞和成纤维细胞等皮肤细胞里堆积影响其结构、功能和代谢【12】;在外界因素作用下AGEs又发生棕色反应，把你的皮肤“烧”成Golden-brown，黯淡无光【13】。
同样地，糖基化又又又可以和前面提到的氧化应激以及慢性炎症互相促进，三者形影不离，形成“恶性循环”【14,15】。堪称皮肤衰老界“镰鼬三兄弟”，疯狂拉进度条，极速收割你的年轻美丽容颜。
简单说来，就是AGEs通过自己的受体(RAGE)刺激慢性炎症，这个通路在糖尿病的血管并发症当中也有重要的意义。慢性炎症又产生大量ROS，这大量ROS又来刺激慢性炎症……就这样“套娃式”循环往复……丝毫不给你喘息之机。
介绍完了疯狂拉条的“镰鼬三兄弟”，我们再来介绍两种同样和皮肤老化关系密切的机制：
激素水平降低
作为人体最大的器官，皮肤的衰老也和其他器官的老化一样受到年龄增长、激素自然分泌减少的影响，主要包括垂体、肾上腺、性腺的激素分泌减少。
有研究证实，性激素通过作用于TERT基因来增加端粒酶(telomerase)的活性【16】，端粒酶可以延长我们因为细胞分裂而缩短的端粒的长度。这与上一期提到皮肤细胞随年龄减少的细胞学机制息息相关。
此外，还有时光派老读者们熟悉的褪黑素、生长激素(GH)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、脱氢表雄酮(DHEA)等激素分泌的自然衰减也与皮肤老化相关【17】。
基因损伤与修复
遗传(内源性)和环境(外源性)因素都会导致皮肤老化的基因表型变化，细胞核内的基因组DNA和线粒体DNA(mtDNA)受到的损伤以及随后发生的DNA修复在皮肤衰老相关的变化以及皮肤癌变中扮演着很重要的角色【18】。
参考文献
[1] Kavitha K Reddy, Barbara A Gilchrest. The molecular basis of cutaneous aging. Dermatology. 6(5): 525–536 (2011).
[2] Ulf T Brunk, Alexei Terman. Lipofuscin: mechanisms of age-related accumulation and influence on cell function. Free Radical Biology and Medicine. Volume 33, Issue 5, 1 September 2002, Pages 611-619.
[3] 丁克详. 皮肤老年斑(脂褐素)的生物学特征及形成机制. 第八届东南亚地区医学美容学术大会论文汇编(2004).
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