钟扬等 中华灾害救援医学 2020 年 8 月
【摘要】氢气可改善多种疾病，主要表现在减轻组织器官缺血再灌注损伤，降低肺动脉高压，抗肿瘤，改善机体代谢，以及改善脓毒症作用。该文对氢气抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用机制和其临床应用进行综述，旨在明确氢气的改善作用。
氢元素广泛存在于人体和自然界中，氢气是结构简单的小分子物质，具有无毒、无色、无味等特点。氢气的化学性质可燃，燃烧热值高，且燃烧后生成水，对环境无害等特点，因此对于氢气的研究多集中于能源的开发利用，而对氢气在医学上的作用研究相对较少。
2007年以来，对于氢气的医学研究开始增多，这主要得益于日本科学家太田成男教授的研究团队，该团队率先发现了氢气在改善脑缺血再灌注损伤具有不错的应用价值，研究成果发表在当年的《自然医学》杂志上，也因此氢气作为一种具有改善作用的气体分子的医学作用受到了广大研究者重视，对其生物学作用机制也有了不断的深入研究。
氢气化学结构简单，分子量小，易于扩散，可顺利通过并进入机体各个部位，由Hyspler[2]等通过氢同位素氘结合体外研究，认为氢气对机体无毒害作用。大量研究报道证实氢气可改善多种疾病，主要表现在减轻组织器官缺血再灌注损伤[3,4]，降低肺动脉高压，抗肿瘤，改善机体代谢，以及改善脓毒症作用。目前比较公认的机制主要是抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用，本文就氢气相关作用机制的研究和临床应用报道展开做一综述。
1 氢气的作用机制。
1.1 选择性抗氧化应激作用。
自由基是指具有不成对电子基团/原子，机体内主要包含了氮自由基(如氧化亚硝酸盐、二氧化氮、一氧化氮等)和氧自由基(过氧化氢、羟自由基、超氧阴离子等)两大类，当机体在遭受炎性、再灌注量不足等病理条件下，一方面会导致机体产生自由基的量和速度增加;另一方面会导致机体的自身抗氧化功能会下降，使得自由基的清除能力、清除速度降低。最终导致大量的自由基体内聚集，从而对机体造成损伤。
相关研究发现，氢气可以中和急性氧化应激条件下的羟自由基，能选择性中和羟自由基、过氧亚硝基阴离子等强毒性自由基，产生非常有效的抗氧化作用，改善对缺血再灌注损伤，推荐氢气浓度为2%。且氢气不仅能直接与自由基发生反应而清除自由基，还可以通过增加诸如过氧化氢酶(catalase，CAT)、血红素氧合酶1(heme oxygenase 1, HO-1)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)等抗氧化酶的活性，来达到增强抗氧化能力的目的 。还有研究表明，核因子-E2相关因子2(nuclear factorery throid derived 2-like 2,Nrf2)是机体抗氧化的主要调节因子，对增强机体对氧化应激的抵抗，调控抗氧化酶活性与表达量有重要意义。进一步动物实验研究发现，兔溺水造成急性肺损伤后给予氢气吸入后，会激活Nrf2信号通路，增加机体miRNA、OH-1蛋白、抗氧化蛋白Nrf2的表达量，从而减轻肺损伤。综合以上研究表明Nrf2通路激活可能与氢气的抗氧化作用机制关系密切。
1.2 抗炎作用。
炎症反应是一个常见病理生理过程，但炎性因子的释放及免疫系统的过度激活又会对机体造成损伤。氢气作为一种无害无毒且容易扩散的抗氧化剂，在一定程度上可抑制炎性因子的产生，同时促进抗炎因子的释放，因此，氢气可改善诸如脓毒血症、缺血再灌注不足等相关炎性因子引起的机体损伤等。有研究通过氢气干预脓毒症大鼠，发现氢气可通过核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)和Nrf2/HO-1信号通路发挥抗炎作用从而降低了脓毒症大鼠的病死率。氢分子对呼吸道炎症的改善作用非常显著，氢分子可以有效降低过敏性鼻炎病理模型豚鼠体内的炎性因子(IL-4、IL-13等)水平。有研究发现氢气可以通过对NF-κB、ERK1/2等进行活化，从而减少IL-8、IL-6的分泌，进而有效改善香烟烟雾诱导的小鼠肺气肿、肺功能衰退、小气道重塑、炎性细胞浸润、气管上皮杯状细胞增生。还有研究通过脓毒血症小鼠实验证明，对小鼠予以2%的氢气吸入改善，通过激活Nrf2/HO-1信号通路，从而达到缓解脓毒血症小鼠模型肺损伤的效果。该项研究还发现氢气可有效降低模型动物体内的高迁移率族蛋白(high mobility group box-1 protein，HMGB1)水平。以上研究表明，氢气发挥抗炎作用可能是通过NF-κB、Nrf2/HO-1途径来抑制炎性因子释放并增加抗炎因子来实现的。
1.3 抗凋亡作用。
凋亡的发生需激活天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)后，通过线粒体信号通路从而引起内源性刺激或通过外源性刺激细胞膜表面的死亡受体产生。因此Caspase是执行细胞凋亡的主要酶类。在一项关于脊髓损伤的动物实验中，将富氢生理盐水注射入脊髓损伤大鼠模型的腹腔，可见富氢生理盐水可有效降低脊髓细胞的凋亡，并下调caspase-12及caspase-3的表达量，同时还可以有效促进损伤脊髓的恢复。已有研究表明，氢气可促进抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-xL等的表达,以及抑制凋亡蛋白caspase-3、caspase-8和caspase-12等的表达。吸入氢气后，可改善慢性心衰后的心功能，p53的表达和磷酸化显著降低，使得心肌细胞凋亡减少，氧化应激损伤减轻，由此可见氢分子可抑制p53凋亡来减缓慢性心力衰竭进展，从而有利于缓解心肌缺血再灌注损伤预后有益处。但是关于调控凋亡的具体信号通路尚未明确。
1.4 抗肿瘤作用。
当前，肿瘤疾病成为困扰全世界的医学难题，对于肿瘤的研究也在不断深入。RuntuweneJ[24]在结肠癌动物实验研究中发现，高含量氢水可抑制结肠癌的发生发展，联合5-氟尿嘧啶效果更佳，以此提高结肠癌小鼠的存活率。还有研究认为肿瘤患者预后与外周血中PD-1表达水平及CD8+T细胞含量有关，氢气可有效降低结直肠癌患者外周血PD-1表达水平及CD8+T细胞含量，从而有效改善了结直肠癌患者的预后。其具体作用机制还有待进一步研究。
1.5对各信号通路的调控功能。
越来越多学者对氢气进行了深入的研究，甚至涉及到了基因层面，结果发现氢气能够对包括Nrf2/HO-1通路、NF-κB通路、Rho通路等在内的多条信号通路起到调控作用。研究者在对糖尿病视网膜病变中发现氢气不仅能够清除羟基自由基，还能够在转录后及mRNA水平上调节脂多糖激活的信号通路。还有多个研究表明，氢气作用于非编码RNA,能够上调miRNA199和下调miRNA21、miRNA9、miRNA200、miRNA210 的表达。目前这些研究发现了氢气可在基因表达和信号通路调控上产生作用，但其作用具体的靶向分子尚未明确，还有可能是氢气参与调节了其他一些未知的基因和信号通路而引起了生物学效应，因此需要继续深入研究。
1.6 其他作用。
除了上述作用之外，氢气可能影响机体的能量代谢。氢气可能会对人体内脂肪酸、葡萄糖消耗造成影响，实施氢气干预对改善db/db小鼠的肝脏脂肪肝发生率及氧化应激水平有重要意义。相关研究指出，长期给予db/db小鼠饮用富氢水可显著改善三酰甘油、血糖、胰岛素抵抗水平，因此认为氢气可能会对糖尿病、肥胖等代谢相关疾病起到一定的干预作用。还有研究认为，富氢水对预防代谢综合征有一定作用，对代谢综合征患者予以富氢水干预，能起到降低血清胆固醇，改善低密度脂蛋白及高密度脂蛋白水平的效果。
2 氢气多种给药方式下的临床应用。
2.1 吸入给药。
氢气是小分子无色无味气体，易扩散，因其分子小，几乎可到达机体各个部位，氢气经气道吸入后，通过肺泡换气可迅速经血液循环到达机体各个部位，可快速扩散到其他大分子物质难以到达的区域，同时对血压等生理指标无明显影响，在对一组急性缺血性脑血管患者使用氢气吸入改善的研究中，吸入3%左右氢气的生理参数无影响,表明氢气直接经呼吸道吸入无明显毒副作用。现有研究证实，对重症患者在机械通气同时实施2%氢气干预改善，能够有效改善患者机体的气体交换能力，从而降低呼吸机相关性肺损伤的发生率。因此认为，通过呼吸机、面罩或鼻导管吸入氢气，可作为一种改善肺功能的辅助改善措施。
2.2饮用富氢水。
一般情况下,氢气在水中的溶解度约为0.8mmol/L,并不改变水的pH值及属性，为氢气的使用提供了便利。除了吸入氢气等方式外，饮用富氢水同样能起到很好的改善效果。饮用富氢水在多种疾病模型中运用，饮用富氢水可以改善糖尿病患者或糖耐量受损患者的血糖水平和脂质代谢，还可以减少血乳酸的增加，减轻肌肉疲劳。在实际运用中，饮用富氢水可取得患者良好的依从性。随着研究的深入和工艺技术的提升，未来饮用富氢水可为疾病的预防和改善提供有效手段。
2.3富氢溶液的注射和局部外用。
目前有多个研究是通过静脉注射和腹腔注射富氢生理盐水的方式实现氢气对机体的作用。在心脏骤停家兔动物模型中，研究者通过腹腔注射的方式给予富氢生理盐水能改善心肺复苏患者的预后。在脓毒症大鼠动物模型中，研究者同样通过腹腔注射富氢水的方式，降低了大鼠炎症反应和氧化应激等对脓毒症大鼠起到了保护作用。在一组对38例急性缺血性脑卒中住院患者进行开放、前瞻性、非随机的氢气静脉给药的研究结果表明,富氢生理盐水静脉注射对急性脑梗死患者是安全的。在局部外用时，也有研究证实使用富氢滴眼液直接滴眼可有效缓解视网膜损伤诱导的炎症反应从而保护视网膜。这些研究均证实了腹腔注射或静脉注射或局部外用富氢溶液是安全且可行的。
2.4 富氢透析液的使用。
目前临床上应用广泛的肾脏替代疗法主要包括血液透析和腹膜透析。在改善过程中均需要用到大量的透析液，而富氢透析液最为常用。近年来，随着临床对富氢透析液研究的不断深入，透析模式也基于富氢透析液作了调整，逐渐形成并推广含氢血液透析、含氢腹膜透析等。肾脏替代改善的最终目的是：利用透析的方式，使患者机体内液体能够充分进行物质交换，从而清除代谢废物，调节患者体内水电解质及酸碱平衡。而在透析过程中应用富氢透析液，能够使氢气以自由扩散的方式进入到机体的组织及血液中，在保证透析效果的同时，还能起到减轻炎症和氧化损伤的作用。透析时需使用数升透析液，如果这些透析液中富含氢气，就保证了能有足够的氢气进入体内，基于这些特点，富氢透析液能够相较于其他透析液发挥更大的作用。氢气一方面会减轻透析过程的氧化应激反应，另一方面还可以改善血透患者的营养状况从而增高白蛋白水平，富氢透析还可以降低透析患者终点事件的发生率，改善预后。还有研究通过建立腹膜透析大鼠模型发现，富氢腹透液的使用不仅能够改善炎症与氧化损伤，还能够减轻大鼠因腹膜透析形成的腹膜纤维化。
3小结与展望。
氢气最初被认为是生理学上的“惰性”气体，其应用主要集中在化工方面，2007年以来，随着氢气的医学研究的深入，大量的研究证实氢气具有较好的选择性抗氧化应激、抗炎、抗凋亡等作用，氢气的选择性抗氧化作用受到了广泛认同。氢气几乎无毒副作用，对多种疾病可起到改善作用，应用前景广阔。但目前所得的研究成果多数是从动物模型上所得，对疾病的改善还处于观察层面，氢气的作用本质尚未被充分揭示，很多研究还没有并从本质和根源上探究氢气的生物学效应机制。虽然氢气的选择性抗氧化应激作用已经逐渐被学术界认可，但其作用机制相关的研究仍有待进一步阐明。氢气在分子层面是否参与调控细胞信号通路或者参与调控了其他未知的信号调控通路依然需要进一步研究探索。氢气广泛应用于临床仍需经历曲折的道路，但近10余年来氢气医学研究的快速发展，让我们对氢气医学的明天充满信心。
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