氢气和椎间盘变性
文章来源：admin发布日期：2023-08-14 18:24浏览次数：
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氧化和炎症调节的不平衡是椎间盘变性的主要原因。氢气疗法是一种很有前途的抗氧化和抗炎方法。然而，治疗的关键是如何维持椎间盘（IVD）中的长期有效氢气浓度。本研究开发了一种pH响应性递送氢气，通过氨硼烷负载的空心多巴胺（AB@HPDA）用于椎间盘变性治疗，其具有足够的能力以酸依赖性方式控制退行性IVD中长期氢气释放。
文章来自上海长征医院骨科和上海交通大学上海第一人民医院骨科。
在体外检测AB@HPDA的表征、毒性和pH响应性氢气释放。通过体内成像测试退化IVD中AB@HPDA的代谢。通过X射线、MRI、椎间盘含水量和组织学改变在体内测试AB@HPDA对椎间盘变性的治疗效果。还测试了细胞外基质（ECM）成分，氧化应激和炎症，以探索潜在的治疗机制。AB@HPDA在浓度低于 500 μg/mL 时具有良好的生物相容性。AB@HPDA的氢气释放对pH有反应。因此，AB@HPDAs可以提供有效的氢疗法，控制氢气释放，以响应酸性退化IVD微环境。IVD中AB@HPDA的代谢缓慢，持续长达11天。HPDA 和 AB@HPDA 显著抑制 椎间盘变性，经 X 射线、MRI、椎间盘含水量和组织学测试。通过AB@HPDAs传递pH响应性氢气有可能通过抑制退行性IVD中的ECM降解和重新平衡氧化应激和炎症来有效治疗椎间盘变性。
随着现代生活方式的改变和人口老龄化，颈部和腰痛的发病率逐年增加。这给社会带来了沉重的经济负担。椎间盘退变 （变性） 被认为是颈部和腰痛的最常见原因。颈部和腰痛目前影响全球约 70% 的人口，是导致残疾、生产力下降和生活质量下降的主要原因。尽管衰老、负重、创伤、吸烟、高血糖和遗传等因素与 椎间盘变性 相关，但 椎间盘变性 的发病机制仍不清楚。目前对椎间盘变性的治疗，包括药物治疗和手术，旨在缓解临床症状。当代治疗不能逆转或延缓椎间盘变性的过程，有些甚至会加速椎间盘变性。椎间融合手术可增加相邻节段的椎间盘变性，导致相邻节段疾病（ASD）的发生。因此，迫切需要一种有效的治疗方法来逆转椎间盘变性的进展。
目前尚无有效的治疗方法来阻止椎间盘变性的进展，这是椎间盘变性治疗的一大瓶颈。影响治疗效果的因素之一是使用常规药物递送方法难以维持椎间盘（IVD）中的长期有效药物浓度。IVD是一个封闭的空间，是体内最大的非血管组织。研究发现，IVD营养代谢主要通过终板软骨（EP）的被动扩散发生，明显低于其他组织。随着年龄的增长和EP的损坏，被动扩散能力显著下降，导致椎间盘变性。因此，通过常规给药途径（口服，静脉内，腹膜内等）很难在IVD中形成有效的药物浓度，这大大降低了椎间盘变性的治疗效果。由于上述原因，椎间盘感染的治疗周期较长且效果较差。虽然增加药物浓度可以增强其疗效，但高剂量会增加副作用的发生率。用于局部药物输送的椎间盘穿刺通常用于临床和研究应用。通常需要反复椎间盘穿刺来解决药物半衰期短的问题。椎间盘穿刺可显著加重 椎间盘变性，尤其是反复穿刺。IVD中低氧、高压、高酸度的特殊微环境是椎间盘变性治疗的另一个瓶颈[10].正常组织的细胞外pH值为7.4[17].健康体外诊断的 pH 值约为 7.1，而轻度、中度和重度退化体外诊断的 pH 值分别为 6.8、6.5 和 6.2。IVD的酸性环境降低了治疗椎间盘变性的药物的活性和疗效[19].在我们之前对椎间盘变性干细胞移植的研究中发现，IVD中特殊的微环境导致移植细胞存活率低，治疗效果差。
氧化应激损伤在椎间盘变性中起重要作用，因此降低活性氧水平可能是椎间盘变性的治疗靶点。研究发现，活性氧（ROS）水平在椎间盘变性中急剧增加，氧化还原稳态和炎症失衡在椎间盘变性中起重要作用。研究表明，ROS（包括一氧化氮、过氧亚硝酸盐、过氧化氢、羟基自由基和脂质过氧化氢）水平升高可促进髓细胞核（NPC）凋亡，减少细胞外基质（ECM）合成，最终导致椎间盘变性。因此，减少ROS的表达可以缓解椎间盘变性。氢气疗法作为一种新兴且有前途的缓解氧化应激的策略，因其抗氧化和抗炎作用而受到广泛关注。氢气具有优异的生物渗透性和生物安全性，并已被证明可以减弱细胞内ROS诱导的细胞毒性和炎症反应。氢气在治疗各种疾病中显示出良好的治疗效果。常规的氢气给药方法包括直接吸入和使用富氢水。然而，由于氢气供体从病灶中快速去除，氢气气体快速挥发，病灶区域的氢气浓度会迅速下降，达不到长期治疗的目的。此外，由于IVD中的微环境封闭，口服吸入或静脉输注难以长时间保持有效氢气浓度，严重限制了氢气在椎间盘变性中的应用。到目前为止，尚无氢气用于治疗椎间盘变性的报告。
为了实现IVD中的高效递送和内源性刺激控制的长期释放，我们最近开发了一种pH响应性氨硼烷（AB）作为氢气生产的前体。AB具有良好的氢气储存容量（10%），并且可以以酸依赖性方式分解成氢气。由于糖酵解副产物（如乳酸）的积累，正常和退化的椎间盘都具有酸性环境。酸度水平与 椎间盘变性。AB可以以酸响应的方式有效地释放氢气，随着椎间盘变性水平的增加，AB释放氢气的能力也随之增加。为了提高AB的氢气控释效果，我们采用空心多巴胺（HPDA）作为AB的载体，并通过负载氨硼烷的空心多巴胺（AB@HPDA）设计了pH响应型氢气递送。HPDA具有比表面积大、生物相容性好、渗透性强等特点。我们假设AB@HPDA可能通过抑制过量的ROS产生和调节炎症来治疗椎间盘变性。
据我们所知，这是基于IVD特定酸性环境设计用于椎间盘变性治疗的pH响应性氢气释放纳米材料的首次建议。在这项研究中，我们成功地制备了AB@HPDA纳米颗粒并将其注射到大鼠的退化IVD中。我们对AB@HPDA的功能特性进行了详细的体外评估，包括氢气释放动力学和生物相容性。然后，研究了变性IVDs中AB@HPDAs的代谢以及椎间盘变性在体内的治疗效果和可能机制。体内实验研究表明，AB@HPDAs可以通过减少氧化应激和炎症，促进细胞外基质（ECM）分泌来明显抑制椎间盘变性。通过AB@HPDA纳米颗粒对氢气进行pH响应递送是治疗椎间盘变性的一种有希望的策略。
