3) 癌症治疗本身。
免疫衰老的特征是免疫系统在自然衰老过程中逐渐退化。长期的荷瘤状态也会导致细胞毒性淋巴细胞的衰竭和衰老，包括T细胞、自然杀伤（NK）细胞、NKT细胞和γδ（γδ）T细胞。2 , 3肿瘤因素与过度的肿瘤负荷和严重抑制的免疫功能有关，包括增加的 CD4 + CD25 +调节性 T 细胞。目前，多种常规治疗已被证明可以加速残留肿瘤的复发和转移，包括手术、放疗、化疗、甚至全身麻醉。
在所有癌症中，肺癌在全世界的发病率最高，其中非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占病例的 85%。由于肺癌缺乏早期症状，许多患者在确诊时已处于晚期，存活时间通常为 1 年。研究表明，近 27% 接受手术和化疗的患者死于复发和转移。因此，无论是在标准疗法之前还是之后，免疫重建都是延长晚期癌症患者生存期的必要方法。目前的免疫重建策略主要包括过继性免疫细胞补充、特异性或非特异性免疫激活剂、癌症疫苗和运动。作为一种抗氧化气体，氢气可以扩散到淋巴细胞的线粒体中，并选择性地中和氧自由基。此外，氢气吸入已被证实可降低晚期结直肠癌患者细胞毒性 T 细胞表面PD-1 的表达（细胞衰竭的标志），从而延长无进展生存期和总生存期。在这项研究中，对晚期 NSCLC 患者的免疫衰老进行了测试，并在患者等待治疗期间使用氢气吸入来逆转免疫衰老。
2019年7月至2019年9月，20名在复大肿瘤医院住院并需要等待2周治疗的晚期NSCLC患者参加了这项自我对照研究。根据注册的临床试验（ClinicalTrials.gov，ID：NCT03818347；注册日期：2019年1月24日），纳入标准包括：影像学和病理学诊断为III期或IV期NSCLC 18；肿瘤编号 1-6；最大肿瘤长度 < 2 cm；卡诺夫斯基表现状态（KPS）评分≥70 19；预期生存时间 > 6 个月；血小板计数≥80×10 9 /L；白细胞计数≥3×10 9 /L；中性粒细胞计数 ≥ 2 × 10 9/L; 和血红蛋白≥80 g/L。排除标准包括有心脏起搏器、脑转移、3级高血压或糖尿病并发症、严重心肺功能障碍的患者。没有患者在氢气吸入期间接受任何标准治疗。
NSCLC患者KPS评分和肺部症状的变化
所有患者均接受了 2 周的氢气吸入，没有出现与治疗相关的不适或副作用。氢疗前后 2 周的呼吸功能、KPS 评分和肺部症状的结果见于表 2. 在氢气治疗结束时，出现不同肺部症状的人数减少，中度咳嗽和轻度呼吸困难的人数减少。
接受氢治疗的NSCLC患者T细胞亚群的变化
这部分测试由三个部分组成：CD4 + T 细胞、CD8 + T 细胞和分泌细胞因子的辅助 T (Th) 细胞。在开始氢疗法之前，确定了六个主要的免疫衰老指标。在这些指标中，异常低的指标包括功能性辅助性和细胞毒性T细胞、Th1和滤泡性Th细胞的百分比；异常升高的指标与衰竭和衰老的细胞毒性 T 细胞的百分比有关（图1）。CD4 +亚群，功能性Th细胞在氢气吸入1周后增加至正常范围内，2周后明显增加（P < 0.05）。氢疗 2 周后，耗尽的 Th 细胞和调节性 T 细胞均逐渐减少（均P < 0.05）（图 1A）。CD8 +亚群，吸氢2周后功能性细胞毒性T细胞增加至正常范围内（P <0.05）；治疗 2 周后，衰竭和衰老的细胞毒性 T 细胞均逐渐减少至正常范围内（均P < 0.05）。图 1B）。对于分泌细胞因子的 Th 亚群，只有 Th1 细胞在氢吸入治疗 2 周后逐渐增加接近正常范围（P < 0.05；图 1C）。吸入氢气后 2 周内没有其他细胞发生显着变化。
图1
非小细胞肺癌患者吸入氢气前后 T 细胞亚群的免疫测定。
注：(A) CD4 +子集的测试结果。(B) CD8 +子集的测试结果。(C) 细胞因子分泌 CD4 +亚群的测试结果。图中平行的红色长线代表正常范围，黑色短线代表各时间点的平均值，粉色单元格名称代表氢气处理前的异常指标。通过重复测量方差分析和 Bonferroni 多重比较检验分析数据。* P < 0.05。CXCR5：CXC趋化因子受体5型；Th：助手T；Tfh：卵泡助手 T。
接受氢治疗的NSCLC患者NKT和NK细胞的变化
在氢疗开始前，总NKT细胞、活化NK细胞和杀伤NK细胞亚群的百分比均低于正常范围（图 2）。吸入氢气一周后，活化的 NK 细胞亚群增加至正常范围内（图 2C）。两周后，总 NKT 和杀伤 NK 亚群均高于治疗前的百分比（均P < 0.05；图图2A2A和DD), 活化的 NK 细胞明显升高 ( P < 0.01;图 2C）。吸入氢气后 2 周内，总 NK 细胞没有显着变化（图 2B）。
图 2
非小细胞肺癌患者吸入氢气前后自然杀伤 (NK)T 和 NK 细胞的免疫测定。
注：（A） NKT 细胞数量的变化。(B-D) NK 子集的测试结果。图中平行的红色长线代表正常范围，黑色短线代表各时间点的平均值，粉色单元格名称代表氢气处理前的异常指标。通过重复测量方差分析和 Bonferroni 多重比较检验分析数据。* P < 0.05，** P < 0.01。
接受氢治疗的NSCLC患者γδT细胞亚群的变化
T氢疗开始前，Vδ1细胞和杀伤Vδ1细胞百分比均高于正常范围，Vδ2细胞百分比低于正常范围（图 3）。吸入氢气1周后，γδT细胞中Vδ2细胞的百分比上升至正常范围内（图 3C）。两周后，γδ T 细胞和 Vδ2 细胞总数均高于治疗前的百分比（均P < 0.05；图图3A3A和CC)，耗尽的Vδ2细胞低于处理前( P < 0.05；图 3C); 耗尽的 Vδ1 细胞显着减少 ( P < 0.001;图 3B），杀伤Vδ2细胞显着增加（P < 0.01；图 3C）。吸入氢气后 2 周内没有其他细胞发生显着变化。
图 3
非小细胞肺癌患者吸入氢气前后 gamma delta (γδ) T 细胞亚群的免疫测定。
注：（A） γδ T 细胞数量的变化。(B) Vδ1 子集的测试结果。(C) Vδ2 子集的测试结果。图中平行的红色长线代表正常范围，黑色短线代表各时间点的平均值，粉色单元格名称代表氢气处理前的异常指标。通过重复测量方差分析和 Bonferroni 多重比较检验分析数据。* P < 0.05，** P < 0.01，*** P < 0.001。NK：自然杀手；PD-1：程序性细胞死亡蛋白 1。
这项研究报告的主要证据表明，两周的氢气吸入可以显着逆转适应性和先天免疫系统的衰老。本文的局限性在于参与人数少，氢气治疗时间短，因此以下问题尚不清楚：
1）长时间吸入氢气能否持续改善免疫功能；
2) 免疫改善的最佳水平；
3）停止吸氢后疗效是否反弹；
4）治疗前改善免疫功能是否会减少肿瘤复发和转移。
这些问题应在未来的研究中进一步研究
