氢氧气吸入改善鼻咽癌放疗后耳聋

氢氧气吸入改善鼻咽癌放疗后耳聋
鼻咽癌（NPC）是最常见的头颈部恶性肿瘤，全世界约一半以上病例见于中国，多见于中国南方和东南沿海地区。放射治疗是现今NPC最有效的治疗方法。随着放疗技术的发展，疗效逐步提高，早期NPC患者的5年生存率超过90%。

但由于鼻咽部的解剖结构特点，包括中耳、耳蜗、听神经、脑干和听觉皮层在内的整个听觉系统都位于或接近于鼻咽癌治疗的辐照区，因此放疗辐射不可避免累及上述结构。放疗后常并发分泌性中耳炎、听骨链坏死、耳蜗及听神经损害。
 
听力损害是鼻咽癌放疗后最常见的晚期不良反应，且随着患者生存时间的延长，此种并发症呈现进行性加重，严重影响患者生活质量，目前尚无特效治疗，已成为肿瘤康复中的一大难题。
 
近日，由徐克成教授领衔的研究团队在《Frontiers in Medicine》发表重要研究结果。我们首次前瞻性研究报道氢气吸入治疗对长期生存的鼻咽癌放疗/放化疗后耳聋患者的听力具有改善作用，随着吸氢时间的增加，听力呈现进一步改善的趋势，且安全性好，提示较长时间吸入氢气可作为这类患者一种可选择的康复疗法。
   
患者一般情况
 
本研究观察了17位放疗和/或化疗后患者，放疗或放化疗完成至今间隔中位时间259个月，至少100个月。患者治疗前的平均气导、骨导听力分别为77.46±28.12dB、46.76±20.73dB，大部分已达中重度听力损害水平，且均存在逐年加重的情况。
 
治疗方法
受试者在平静状态下，通过鼻导管吸入氢氧气混合气体，内含2000ml/min的氢气和 1000ml/min的氧气。每日吸入时间3～6小时，连续4-12周，其中12周8例，8周6例，4周3例。试验期间分3个时段进行评价：吸氢治疗前、吸氢治疗4周及12周。观察指标包括：咽鼓管功能障碍问卷调查、鼓膜状况检测、鼓室图的变化、纯音听阈测试及安全性评价。

研究结果
 
研究结果发现吸氢氧气4周后咽鼓管功能障碍7项问卷评分较前改善，且差异有统计学意义。
   
氢氧气吸入治疗4周后，患者听力损害较前好转。患者气导阈值和骨导阈值均较吸氢前显著降低，其中气导阈改善明显，64.71%患者气导阈值均下降。
   
比较氢气吸入治疗前、治疗后4周及12周气导听阈及骨导听阈结果，呈下降趋势。表明随着治疗时间的延长，听力改善更加明显，提示氢氧气治疗效果与治疗时间存在相关性。
   
对5名患者（10耳）停止氢气吸入治疗6-9月后复查听力，部分患者仍表现稳定或者继续好转趋势，患耳气导听阈及骨导听阈分贝均值均较前升高，但无显著性差异。部分患者停用氢氧气吸入后，改善作用仍能持续一段时间，具体原因及患者特征仍需要进一步研究明确。
   
接受放化疗联合治疗的鼻咽癌患者的听力损害常重于单纯放疗者，其原因可能是化疗中常用的顺铂具有很强的诱导ROS生成作用。在不同初始治疗亚组中，单纯放疗患耳的气导听力阈值和同步放化疗患耳的气导及骨导听力阈值均有显著提高。研究结果显示放化疗患者改善更明显，提示氢气对于化疗所致的听力损害也有改善作用，这跟之前的实验研究符合。
   
本研究未观察到鼻出血、胸痛、呼吸困难、恶心、呕吐、眩晕、耳痛、皮肤过敏反应等治疗相关的不良反应，表明高浓度、较长时间氢气吸入治疗是安全的。
 
氢气改善鼻咽癌患者放射或放化疗后耳聋的机制尚不明，但如果将放射（或化疗药物）的生物学作用与氢气的作用机制连续起来，不难发现氢气对放射后耳聋是一种“针锋相对”的“发病学治疗”。
 
放射治疗过程中，活性氧(ROS)，尤其是羟基自由基(OH−)和过氧亚硝基胺大量产生；氧化应激促发炎症反应。在放射性损伤的进展中细胞凋亡及血管损伤和内皮功能障碍起重要作用。目前的研究表明氢气具有抗氧化抗炎症作用，可以对抗放疗引起的氧化应激和炎症。其次，氢气具有细胞保护活性，可以改善放疗诱发的细胞凋亡。最后，氢气有改善血液灌注的作用，可以减轻放疗导致的血管性损伤。
 
氢气治疗方法探讨
 
氢气引入体内的方法有多种，包括氢气水溶液口服和静脉注射，但由于氢气在体内半寿期很短，不能长期滞留于组织内，因此非吸入性途径可能难以发挥作用。本组病例的治疗效果均至少出现于氢气吸入治疗后4周后。在长期氢气吸入治疗患者中观察到，随着氢气吸入时间的增加，患者气导听阈及骨导听阈下降程度更明显，停止氢气吸入后，患者骨、气导听阈有所升高。鉴于本组病例的耳聋已经持续数月乃至数年，推测病变已经“老化”，氢气发挥作用必须依赖于足够剂量和时间，看来只有吸入氢气才能达到此要求。
 
吸入氢气的浓度和流量也很重要。本组病例吸入的氢气流量为3L/min, 浓度67%，这是经中国权威机构唯一批准的设备能提供的最大数据。
 
吸入纯氢抑或氢氧气混合气，目前尚无证据说明孰优孰劣。考虑到吸入高浓度纯氢时，势必影响氧的吸入，吸入氢氧混合气至少可预防缺氧。
 
这是第一次将氢气吸入作为独立的措施为改善鼻咽癌长期生存的耳聋患者所做出的努力，如能得到更多的试验和证实，无疑为解决这一医学界难题提供安全有效的康复手段。