氢气在神经系统疾病中的作用研究

本文主要参考韩国氢医学研究学者Kyu-Jae Lee教授团队的综述。
Fadriquela, A., Sharma, S., Trinh Thi, T., Akter, R., Goh, S. H., Kim, C. S., & Lee, K. J. (2021). Redox Effects of Molecular Hydrogen and Its Therapeutic Efficacy in the Treatment of Neurodegenerative Diseases. Processes 2021, 9, 308.
神经退行性疾病是一系列不同的衰老障碍，通常会导致神经元细胞逐渐死亡和增加，导致患者的运动和记忆功能受损。神经退行性疾病的确切发病机制仍未明确。新的证据表明，氧化应激在许多脑相关疾病的发病机制中发挥重要作用，包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、脑缺血和其他脑损伤。
细胞维持中等水平的活性氧(ROS)对正常的生物功能执行是至关重要的。然而，ROS的严重产生是导致氧化损伤的原因，可能导致细胞凋亡。
这种过度生产ROS似乎是细胞生物分子的结构和功能调节的可能的原因，包括蛋白质、脱氧核糖核酸(DNA)和脂质，在神经退行性疾病表现为神经功能紊乱。
中枢神经系统(CNS)利用大量的氧气来执行生理过程，导致更多自由基的产生。内源性抗氧化系统，如包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢气酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和谷胱甘肽在内的抗氧化系统，通过刺激抗氧化防御机制来平衡ROS，在拯救脑细胞免受氧化还原损伤中发挥重要作用，并保持脑组织中正确的氧化还原平衡。这些抗氧化酶和抗氧化剂一起，可清除自由基。
含锰的SOD降低了线粒体基质中电子传递链中产生的超氧自由基阴离子，而CAT和/或GPx在过氧化氢气分解为水和氧的过程中发挥了关键作用。各种研究报告了包括帕金森病在内的神经系统疾病中抗氧化酶活性水平的降低，如CAT和SOD。有趣的是，一项研究表明，PD和AD中SOD活性受损可能导致氧化应激相关的发病机制。研究表明，CAT活性的抑制导致细胞毒性升高和ROS增加，这表明CAT在维持氧化平衡中发挥了重要作用。这些研究表明，氧化应激在神经退行性疾病的发病中发挥作用。近年来，研究人员对评估抗氧化剂在预防和减轻这些疾病中的作用很感兴趣。抗氧化剂和抗氧化酶在细胞ROS的控制中起着关键作用，这是一个公认的事实。
 
  1、氢气是一种新型抗氧化剂
近年来，氢气分子(氢气)作为一种安全有效的非功能性气体，作为羟基自由基(•OH)和过氧亚硝酸盐(ONOO-)的自由基清除剂，减轻氧化应激，受到医学领域的广泛关注。多项研究表明，氢气可通过降低氧化应激降低多种疾病的病理生理。有许多方便有效的给药途径，如吸入，口服富氢气水(氢水)，注射富氢气盐水(氢水)，氢气水沐浴，滴眼液等。
有报道称氢气在大鼠缺血再灌注(IR)脑损伤模型中具有治疗作用，并对脑白质模型视神经IR损伤有预防作用。在动物模型中，研究了氢气通过黑质致密部(SNpc)多巴胺能神经元的抗氧化作用对饮用水中的保护作用。此外，有趣的是，另一项研究表明，饮用氢气水(HW)和间歇性吸入氢气可预防PD神经毒性。
Nagatani等进行的临床试验表明，静脉注射氢水对急性脑梗死患者是安全的，包括那些接受组织型纤溶酶原激活剂治疗的患者。有研究表明，吸入氢气可缓解大鼠中脑闭塞后脑损伤，提高急性脑梗死患者的认知评分。在轻度认知障碍的不同临床和临床前研究中，氢气被发现具有治疗和能生作用。我们神经系统中的大多数脑损伤都对神经炎症反应，其特征是小胶质细胞的表型变化，以及自由基、细胞因子和神经营养因子的过度产生。证据表明，调节小胶质细胞氧化还原状态在调节神经炎症反应中起重要作用。
研究表明，经常服用HW可以降低急性行为结果的强度，并促进神经炎症的恢复。在动物模型中，氢气可以降低促炎细胞因子、小胶质细胞和8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG)的激活，以减少氧化损伤和神经炎症的生成。有研究表明HW对新生儿缺氧缺血脑病具有保护作用，可降低血清神经元特异性烯醇化酶、白细胞介素-6 (IL-6)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)水平。
因此，本文就氧化应激在神经退行性疾病中的作用以及氢气在神经退行性疾病治疗中的作用进行综述。
2、 氢气分子的特性
氢气是一种适度但有效的抗氧化剂。氢气是宇宙中最丰富的元素，约占世界总质量的75%。氢气存在于水和有机及无机化合物中。氢气是一种无色、无味、燃料密集的双原子气体。地球大气中的氢气含量不足1ppm。在室温下，氢气不会与大多数神经退行性疾病发生反应，包括氧气。氢气仅在温度超过537◦C时可燃。氢气 (4-75%)由于快速氧化链式反应具有爆炸性。氢气在0.8 mM (1.6 ppm, w/v)大气压下可溶于水中。
近年来，由于其保护和治疗作用，有关氢气的各种研究引起了全球研究人员的关注。此外，就其毒性而言，氢气比用于医疗目的的其他气体有更显著的优势。高浓度的氢气是无毒的，甚至可以用于潜水。研究发现，吸入氢气的效果并不明显，不会影响血压或其他参数，如pH值和温度。因此，与其他抗氧化剂相比，氢气的副作用更少，因为它只减少•OH。
3、使用氢气的方法
氢气可以通过各种途径被施用或带入体内。这些途径可分为三种类型:吸入氢气、饮用HW和注射氢水。关于使用氢气的最初报道以来，吸入氢气是最简单和最常用的方法。吸入的氢气扩散到肺泡并被输送到全身。然而，这个过程可能会很危险，因为空气中氢气浓度超过4%时就会爆炸。因此，氢气的混合气体浓度通常维持在1%- 4%之间。吸入氢气可改善急性情况，如缺血再灌注损伤(IRI)和一些器官移植物损伤。
氢水是比氢气吸入更安全、更舒适的给氢方法。有报道称，在载脂蛋白E基因敲除的小鼠中，自由服用高脂软骨素可预防动脉粥样硬化(动脉粥样硬化自发形成的模型)。
在小鼠的慢性物理约束过程中，氢气的消耗可以防止海马依赖性学习任务的应激性损伤。近年来，吸入氢气和摄入氢水对小鼠信号和基因表达有不同的调节作用。虽然这一过程具有侵袭性，但腹腔注射氢水对IRI后大脑的神经保护作用与吸入氢气相似。
在人类胃肠道中，氢气由肠道细菌产生，在代谢途径中发挥关键作用。它是一种独特的抗氧化剂，可以预防心血管疾病。其中一项研究表明，肠道细菌在神经紊乱的进展中发挥了作用。因此，患有各种中枢神经系统疾病的患者的肠道通透性增加，导致有害代谢产物从肠道进入血液，对中枢神经系统造成损害。一项研究表明，口服HW对PD大鼠和小鼠模型具有保护作用。这些研究结果表明，氢水有可能用于防御神经退行性疾病，也有可能用于治疗急性脑功能障碍，如图1所示。
 
 
4、氢气作用的机制
核因子红系2相关因子2 ( Nrf2)通路在保护细胞抵御不同应激源方面发挥重要作用，其功能障碍与氧化应激耐受降低有关。Nrf2在神经胶质细胞和神经细胞中都是一种重要的防御机制。Nrf2通路靶向血红素加氧酶-1 (HO-1)、谷胱甘肽s -转移酶、SOD、CAT、NAD(P)H脱氢气酶(醌)1等多种基因，保护中枢神经系统神经元免受氧化应激的影响。Nrf2和各种抗氧化酶也可能增加抗炎介质、I期和II期药物代谢酶和线粒体信号通路的表达。最近的研究表明，Nrf2在体外和体内PD模型中都对神经毒素如6-羟多巴胺和1-甲基-4-苯基- 1,2,3,6 -四氢气吡啶(MPTP)具有防御作用。在这方面，口服氢水通过激活Nrf2信号通路对创伤性脑损伤(TBI)具有神经保护作用。此外，在各种神经退行性疾病，如PD、AD、IR和出血性中风中也有类似的发现，这些作用归因于氢水的抗氧化特性。
Nrf2在神经胶质细胞和神经细胞中都是一种重要的大脑防御毒素的机制。Nrf2途径针对血红素加氧酶-1 (HO-1)、谷胱甘肽S -转移酶、SOD、CAT等多种基因，从而保护中枢神经系统神经元免受氧化应激的影响。Nrf2和各种抗氧化酶也可能增加抗炎症介质、I期和II期药物代谢酶和线粒体途径的表达。最近的研究表明，Nrf2在体外和体内PD模型中都对神经毒素如6-羟多巴胺和MPTP具有防御作用。在这方面，口服氢水通过激活Nrf2信号通路对创伤性脑损伤(TBI)具有神经保护作用。在各种神经退行性疾病如PD、AD、IR和出血性中风中也有类似的发现，这些作用归因于氢水的抗氧化特性。
氢气作为一种抗氧化剂氢气是高度活性的，蛋白质变性，并促进DNA分解。它可以选择性地减少•OH和ONOO-，引起与蛋白质、脂质和核酸的广泛反应。基于动物模型和临床观察，积累的大量证据表明，氢气可以有效地用于预防氧化损伤相关疾病。
它降低细胞毒性ROS(•OH)，增加FGF21的表达，这是能量消耗的调节因子。
氢水在mttp诱导的小鼠PD模型中显示了神经保护支撑作用。Lin和同事报告说，氢水可以降低慢性乙型肝炎和代谢综合征患者的氧化应激。研究表明，氢气可能通过激活Nrf2信号通路而获益，从而提高抗氧化活性，减少氧化应激、细胞凋亡和炎症。氢气通过上调Nrf2，提高辐射和脑外伤中酶的抗氧化活性。氢气的基本抗炎机制甚至可以通过Nrf2信号通路被巨噬细胞利用。Nrf2是一种结合抗氧化反应元件的转录因子，以控制抗氧化剂的表达，保护机体免受氧化损伤和炎症。
 5.氢气在不同神经退行性疾病模型中的抗炎作用
快速传播，高穿透性，没有明显的副作用是氢气的优点。氢气清除活性氧自由基，在许多组织和器官，包括心脏、大脑和肺的炎症中非常有效，并被认为是抗氧化损伤的防御者。
许多研究报道了氢气的抗炎作用。氢水因具有抑制炎症反应和减轻神经元凋亡的作用而被广泛研究。小胶质细胞很可能引起大脑的神经炎症。活化的小胶质细胞和ROS产生促炎细胞因子。其中一项研究表明，氢气在体外和体内模型中对围产期脑损伤的预防和炎症有很好的作用。此外，该研究还报道HW可阻止脂多糖(LPS)诱导的小胶质细胞产生ROS，降低LPS诱导的小胶质细胞神经毒性。
多项研究表明，氢水可减轻肠道感染，如肠道IR损伤、溃疡性结肠炎和结肠炎症。此外，在缺氧-再氧条件下，氢水对缺乏维生素c的SMP30/ gnl敲除小鼠的超氧离子形成具有预防作用。一项研究报道，在血液透析溶液中添加氢气对血液透析患者有抗炎症和抗高血压作用，提示它是尿毒症患者的一种治疗选择。在另一项研究中，在高强度体育锻炼的情况下，氢气的使用增强了运动员肌肉减少的作用。Domoki等报道，在一个围生期窒息新生猪模型中，使用2.1%氢气的空气通气能显著维持脑血管对高碳酸血症的反应性，并减少窒息后-再通气引起的神经元损伤。此外，氢水还能抑制内质应激并上调HO-1的表达。氢水还能改善加速衰老小鼠的认知障碍。