氢气作为新型改善气体的研究进展
摘要:氧化损伤是大多数疾病的共同病理生理基础，氢气作为一种新型的抗氧化物质，可选择性中和毒性最强的活性氧要要羟基自由基，这可能会成为预防和改善疾病的重要手段。目前，关于氢气的医学研究逐渐升温，氢气可改善的疾病类型已达到近百种，在研究对象上有细胞学研究尧器官水平的研究和整体动物研究，并已初步涉及到临床研究遥尽管如此，有关氢气效应的基础生物学机制仍有待深入探索遥现结合最新研究进展，对氢气生物学效应尧分子机制和摄入方式以及临床应用等方面做简要概述。
过去生物学领域一直认为氢气属于生理学惰性气体，还原性是其最重要的化学性质。但近年来越来越多的研究揭示氢气分子具有多种生理作用，尤其是在氧化应激方面，人们先后进行了大量的动物实验和临床评价。2007年Ohsawa等首先报道了氢气的选择性抗氧化作用，这迅速引起了国内外学者的高度重视。基于氢气的抗氧化作用，研究人员还发现氢气具有抗炎、抗凋亡、抗过敏等效应。此外，已有研究表明氢气是细胞内发挥重要作用的信号分子，其作用方式与一氧化氮、一氧化碳和硫化氢相似。作为信号转导参与者，氢气还可能调控相关蛋白质的表达或某些信号蛋白质的磷酸化。随着科研人员对氢气作用机制的不断深入，加之尚未有研究发现氢气对机体的毒副作用，氢气在临床应用方面具有广阔的前景。
1氢气的生物学效应
1.1抗氧化作用
在以往临床研究的抗氧化实验以及质量评价中，人们常常利用强还原剂如茁-胡萝卜素、维生素A、维生素E、维生素C和硒等，来对抗过量的氧化剂或有毒性的活性氧，但这些研究并未证明上述抗氧化剂能有效降低氧化应激所造成的疾病死亡率，甚至在有些研究中有增加死亡率的可能性[8，9]。究其原因，一方面是这些强还原剂没有选择性抗氧化作用，可能会将具有重要信号作用的活性氧清除，导致体内氧化还原状态失衡;另一方面是这些还原剂可能根本没有到达它们应该到达的地方———细胞中负责生产活性氧的线粒体附近。
氢气作为一种具有还原性的气体，其在抗氧化方面呈现出十分明显的优势。首先，氢气能快速扩散到达危险区域，选择性地结合并清除毒性羟基自由基和亚硝酸阴离子;其次，它并不影响生物活性的自由基如过氧化氢等。Ohsawa等[1]研究发现，让脑缺血的大鼠呼吸2%的氢气，可显著改善脑缺血再灌注损伤，其改善的基础正是氢气选择性清除活性氧，进而发挥抗氧化作用。此后，相继有研究报道了氢气在心[10]、眼[11]、肾[12]、肠[13]、肺[14]等缺血再灌注损伤上的保护作用。近期，Hyspler等[15]采用氢同位素结合体外研究，确认了氢气对机体无损害，并且可产生非常明显的抗氧化作用，这为相应的氢气学研究和产品市场带来了关键影响。
1.2抗炎作用
2001年，Charib等[16]就首次证明氢气具有抗炎作用，呼吸0.7MPa氢气两周，可改善被寄生虫感染所引起的肝炎，但由于高压氢气难以应用于临床改善，所以并未引起广泛关注。近年来相关研究表明，在常压下氢气可同样减缓动物模型中刀豆球蛋白和硫酸葡聚糖[2]、脂多糖[17]、酵母多糖[18]所诱导的炎症反应，并取得了良好的效果。类风湿性关节炎是慢性炎症疾病，以骨和软骨的破坏为主要特征。Ishibashi等[19]发现饮用富氢水(含有饱和氢气的水)可降低炎性因子引起的氧化应激，调节核因子κB(nuclear factor-κB，NF-资B)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表达，明显改善类风湿性关节炎症。这些现象说明，氢气改善某些疾病的基础是存在间接分子作用的，可能是通过相关蛋白质或酶活性调节，影响信号传导通路的活性，从而发挥控制炎症反应的效应。
1.3抗凋亡效应
Caspase是执行细胞凋亡的主要酶类，Sun等[20]发现氢气可以通过抑制caspase-3发挥抗凋亡特性。NF-κB是普遍存在于细胞质中的一种快反应转录因子，主要涉及细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。Zhang等[21]研究发现，让大鼠连续一周口服含饱和氢气的生理盐水，可有效缓解急性腹膜炎，其保护作用可能与降低NF-κB活性进而抑制炎症反应和氧化应激有关。阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)是一种神经退行性疾病，抗氧化防御酶功能丧失以及活性氧(reactive oxygen species，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)的增加引起的氧化应激在AD形成中具有重要作用[22]。有研究报道称，在β-淀粉样蛋白诱导的阿尔茨海默病的动物模型中，氢气可以抑制c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminalkinase，JNK)和NF-资B 等促凋亡分子，同时降低氧化应激，从而发挥改善作用[23]。
1.4促进能量代谢
缺乏功能性瘦素受体的db/db 肥胖小鼠是2型糖尿病小鼠模型，其野生型可通过高脂肪饮食诱导脂肪肝。Kamimura等[24]通过研究发现饮用富氢水能显著改善db/db小鼠脂肪肝，而且长期饮用可明显控制脂肪和体重，降低血浆葡萄糖、胰岛素和甘油三酯水平。成纤维细胞生长因子21 (FGF21)的功能是刺激脂肪酸和消耗葡萄糖，促进能量代谢。基因表达谱显示富氢水可增加FGF21 的表达[24]。Song 等[25]报道富氢水可通过降低病人的血清低密度脂蛋白胆固醇水平，以及改善高密度脂蛋白功能，预防代谢综合征。
1.5 抗过敏反应
Itoh 等[4]发现口服富氢水可消除小鼠的急性过敏反应。在小鼠RBL-2H3 肥大细胞模型中，研究人员观察到饮用富氢水能抑制Lyn磷酸化及其下游分子的信号转导，随后抑制NADPH 氧化酶(NOX)的激活和ROS的产生，从而减缓皮肤过敏反应。这表明在小鼠的急性过敏反应中，氢气是通过调节特定的信号途径来发挥作用的，而不是通过清除自由基活性。
