氢气改善是心脏骤停复苏患者一个有前途的改善方法，因为心脏骤停复苏是一种非常独特的患者群体，由于病情一般非常严重危机，双盲研究比较难以开展。HYBRID II将是第一个氢气改善心脏骤停复苏后脑损伤双盲随机对照临床试验。
动物实验数据发现氢气对心脏骤停复苏有改善作用，改善有效浓度从1.3%-3%不等。本研究选择2%氢气浓度是因为针对急性氧化应激的保护作用在这个浓度更理想。动物实验结果表明，氢气吸入改善和目标温度管理能产生协同效应。目标温度管理和氢气改善可能存在相同的神经保护机制，也可能存在各自特殊的改善基础。
虽然氢气易燃，在室温下与氧气含量小于4.7%不能发生燃烧。根据热力学第二定律，密闭系统内只有熵保持不变或增加的物理过程才能自然发生。从身体内呼出的氢气会立刻在空气中扩散，不会产生局部积累和浓度增加的情况，因此呼吸2%的氢气不会产生可能发生燃烧的情况，这满足医院内的消防规定。氢气改善剂量对生命体征没有负面影响的报道。长期持续吸入高压氢气曾经用于大深度潜水试验，没有关于氢气呼吸潜水员身体健康长期不利影响的任何报道。心脏骤停昏迷患者通常需要机械通气，因此受试者必须通过呼吸机吸入氢气，为了满足这一要求，研究人员专门设计了一个通风系统，患者可以同时吸入氧气和氢气(图2)。
需要强调的是，金属铂是氢气氧化反应的催化剂，即使氢气本身在4.7%以下不具有发生燃烧的条件，但在金属铂表面，氢气和氧气仍然能发生反应。这种燃烧可以造成铂表面温度增加并导致机械故障。了解这一问题至关重要，因为当前临床可用的呼吸器大多数配备铂热压力计作为流量传感器，这样的呼吸机不能作为氢气吸入装置。研究人员选择了配备了超声波流量传感器(Servo-s®)呼吸机进行氢气吸入试验。前期一个小样本试验已经对这个系统吸入氢气的可行性和安全性进行了验证。临床试验评估氢气对心脏骤停复苏后脑损伤保护的作用值得期待。
这一氢气吸入系统仍然存在不足。氧气浓度比较低，不超过50%;改善时间比较短，只有18小时。改善开始时间比较晚。首先，最大氧气浓度只有50%，因为氢气氮气混合气体占50%，这导致某些需要额外增加吸氧浓度的患者无法进入试验。(其实氧气和氢气也可以进行预先混合，只要氢气比例不超过4%，高压下也不会发生燃烧和爆炸，这样可以实现氧气浓度的增加，另外也可以用小流量氢气和高浓度氧气进行现场混合，只不过技术上要求更高一些。)第二，氢气吸入只能持续18小时。这主要是因为日本ICU病房空间限制。试验使用的每个气瓶提供的气体只能够患者使用10-12小时，每个患者最多只能用两个气瓶。为使所有患者改善时间一致，试验气体吸入时间定为18 小时。过去没有研究比较改善时间和效果的关系，但18小时对有些患者可能太短。第三，恢复自主循环的时间不同，这导致氢气吸入改善开始的时间不一致。由于氢气吸入系统必需安装在ICU病房，只能等待自主循环建立后进入病房才能开始改善。
氢气对缺血再灌注损伤后自由基有中和作用，能减少氧化损伤，这很容易让人认为，在心脏骤停后自主循环建立后氢气改善越早效果越好。然而，来自动物实验研究结果显示，氢气吸入对时间并不那么敏感。获得患者亲属接受的时间是导致改善延迟的最大影响因素，但这又是不得不接受的。因为获得患者亲属授权同意是日本政府批准氢气吸入作为一种先进医学临床试验的前提条件。基于上述原因和可行性，开始氢气吸入改善时间被限制在恢复自主循环后6小时内。根据过去经验，预计拒绝将不足以产生选择性偏差。
根据先前试验，结合临床指南，结合当前临床实践，研究设计了具有广泛实用的随机试验入组标准。宽泛的入组标准将可以提高这个试验中研究结果的普遍性。
为达到真正双盲的目的，试验专门设计了没有氢气的安慰剂对照气瓶，全部根据中央计算机随机选择，保证了试验的随机性。对照和试验将按照1:1分配。所有过程只使用气瓶编码，避免发生混乱。试验设计包括监控和审核由外部合同研究组织完成，计划保持合规并最终获得高质量的证据。这个试验被批准为一个先进医学临床试验，目的是将来获得日本监管部门厚生劳动省批准氢气吸入作为临床改善方法。
氢是宇宙中含量最丰富的物质，氢气非常便宜，对心脏骤停患者的保护作用有效浓度非常低。氢气吸入的独特特征还包括无创天然，使用简单安全，没有明显副作用。因此，一旦氢气的有效性被证明，氢气对心脏骤停后患者将具有非常巨大的应用潜力。
