高血脂，特别是低密度脂蛋白高，和动脉硬化存在密切关系，这已经是常识。不过和低密度脂蛋白同时发生的是脂蛋白修饰，其中氧化修饰最为恶劣。没有修饰的低密度脂蛋白会被LDL受体识别，正常代谢。如果低密度脂蛋白被氧化，无法被LDL受体识别，却可以被巨噬细胞等表面的清道夫受体识别，被细胞吞噬启动动脉硬化病理过程。因此如何对抗脂蛋白被氧化修饰是预防动脉硬化的一个策略，氢气抗氧化作用避免脂蛋白被氧化，可能是氢气预防动脉硬化的关键原因。
如果是这样，氢气的作用要实现理想效果，必须长期持续足量使用，否则就不能避免脂蛋白氧化和动脉硬化的进展。
Brown与Goldstein等使低密度脂蛋白(LDL)乙酰化，从而导致不受细胞内胆固醇调节的过剩脂质也摄入并出现异常蓄积，进而推测存在一种LDL受体途径以外的脂质摄取途径，使巨噬细胞摄取乙酰化LDL。Brown等人提出这种设想并定名为清道夫受体(scarenger receptor)。以后许多实验证明了这种推测。1984年Heinecke等人在细胞培养液中添加氧化剂使LDL氧化修饰，其结果使巨噬细胞摄取了这种变性LDL。现在认为，人体内脂质过氧化反应导致的变性LDL，可被巨噬细胞无限制地摄人细胞内，这是因为变性LDL上带有各种分子的负电荷而与清道夫受体结合。
一、清道夫受体
清道夫受体配体广泛，有：①乙酰化或氧化LDL等修饰的LDL;②多聚次黄嘌呤核苷酸和多聚鸟嘌呤核苷;③多糖如硫酸右旋糖酐;④某些磷脂，如丝氨酸磷脂，但卵磷脂不是配体;⑤细菌脂多糖，如内毒素等。
清道夫受体的功能还不十分清楚，是人们在研究巨噬细胞转变成泡沫细胞的机制时发现的。近年来大量实验证明LDL可被巨噬细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞氧化成氧化LDL，可通过清道夫受体被巨噬细胞摄取，形成泡沫细胞，氧化LDL还能吸引血单核细胞粘附于血管壁，对内皮细胞有毒性作用等，从而促进粥样斑块形成。这些研究无疑阐明了巨噬细胞的清道夫受体在粥样斑块形成机制中起有重要的作用，另一方面，也推测巨噬细胞通过清道夫受体清除细胞外液中的修饰LDL，尤其是氧化的LDL，是机体的一种防御功能。可清除血管壁过多脂质;清除病菌毒素，摄取内毒素多方面的功能。
清道夫受体名字好听，但激活这个受体的结果不好，正常的低密度脂蛋白是激活低密度脂蛋白受体，被氧化的低密度脂蛋白则结合清道夫受体，导致脂蛋白被巨噬细胞吞噬，变成泡沫细胞，导致动脉硬化斑块形成。
二、低密度脂蛋白氧化可被清道夫受体识别
兔、大鼠高脂肪膳食模型制作过程中，喂饲高胆固醇开始的的几天见到LDL样粒子附着于血管壁，其后有单核细胞附着于内膜、巨噬细胞导致脂肪线条病巢形成并出现成百成千巨噬细胞簇出现，此时发现有大量的清道夫受体，病灶逐步进入平滑肌细胞内膜，然而其深部巨噬细胞仅有少量残存受体，其量也逐渐减少。当变性LDL显著增加时，清道夫受体摄取的脂质则不受制约，目前认为这是脂质沉积的重要原因，也是动脉粥样硬化发病的重要机制。
天然的低密度脂蛋白(LDL)经氧化修饰形成的脂蛋白，称为氧化低密度脂蛋白(氧化LDL)。天然LDL核心的脂肪酸中含有大量不饱和脂肪酸约占LDL总脂肪酸含量的35%～70%，所以容易发生自身氧化。
天然LDL在正常情况下，由肝脏细胞LDL受体识别。LDL和LDL受体结合后，内吞入细胞，与溶酶体结合。在溶酶体酶的作用下，蛋白质降解为氨基酸，胆固醇酯水解为游离胆固醇和脂肪酸。此受体受到细胞内胆固醇含量的下降调节，当细胞内胆固醇的含量增多时，LDL受体的量便会减少。所以，天然LDL经这一途径代谢，不会引起胆固醇酯在细胞内堆积。
LDL还可以通过清道夫受体途径代谢。这一受体主要参与修饰的LDL的代谢，没有下降调节的特点，不受细胞内胆固醇的含量的应答。通过此途径，修饰LDL被摄取和降解的速度都比正常LDL快。所以LDL这一代谢途径直接参与动脉粥样硬化中泡沫细胞的形成。
三、低密度脂蛋白被氧化
LDL的氧化修饰
1.LDL氧化修饰的形式
(1)细胞介导的LDL氧化修饰
(2)过度金属离子介导的LDL氧化修饰
(3)其他形式的氧化修饰
2.氧化修饰的过程
LDL的氧化可人为划分为三个阶段。最初为迟滞阶段，消耗内源性抗氧化剂(VitE);增殖阶段，不饱和脂肪酸快速氧化为脂质氢过氧化物;分解阶段，脂质氢过氧化物转变为反庆性的醛。这些醛包括丙二醛(MDA)、4-羟烯酸(4-HNE)等，并可以和ApoB发生共价结合(主要和ApoB的赖氨酸残基结合)，形成新的抗原决定簇。氧化LDL丧失与天然LDL受体结合的能力，被清道夫受体所识别。
3.氧化修饰后LDL的生物学特性
氧化LDL不同于天然LDL。氧化LDL内维生素E含量下降，游离氨基减少，琼脂糖电泳速率增快。LDL中所含的大量卵磷脂转变为溶血卵磷脂。氧化修饰程度低时，ApoB以分解为主。修饰程度高时，降解的ApoB又可重新聚合成大分子。氧化LDL还具有一系列生物学毒性作用。氧化修饰后的LDL不能经LDL受体代谢，由清道夫受体识别、结合、内吞饮入细胞并丧失正常的胆固醇代谢途径，引起细胞内脂质沉积，泡沫样变。
四、氧化低密度脂蛋白的代谢
氧化LDL由清道夫受体识别并进一步代谢。清道夫受体可能是多种受体的总称，据报道，除乙酰化LDL的受体外，Fcr受体和CD36受体也能介导OxLDL的摄取和降解。现已证实分离纯化的清道夫受体是由3个λkD的亚单位构成的糖蛋白，存在于细胞表面，聚丙烯酰胺凝胶电泳测得分子量为2.2×105左右。清道夫受体可以和乙酰化LDL、氧化LDL以及诸如次黄嘌呤核苷酸、丝氨酸磷脂等配体结合。这些物质的共同特点为多阴离子化合物。正常LDL受体是通过识别ApoB上由赖氨酸、精氨酸、组氨酸共同构成的正电荷区与LDL结合的。LDL氧化后，产生的反应性醛和LDL的ApoB的赖氨酸残基的ε氨基结合，使LDL失去一些正电荷，带上多量负电荷。这样氧化LDL不能再被LDL受体识别，而被清道夫受体结合。而且氧化LDL摄入速度是天然LDL的3～10倍，并且不受细胞内胆固醇含量的应答。
巨噬细胞和内皮细胞对不同氧化程度的LDL的结合和降解量是不同的。总的来说，随着氧化修饰程度的升高，巨噬细胞和内皮细胞对LDL的结合和降解随之升高。研究巨噬细胞和内皮细胞对这几种不同氧化程度的LDL的结合和降解，发现当LDL修饰程度很低(Rf=1.33)时，氧化LDL被巨噬细胞结合和降解的量接近、甚至低于天然LDL，而当修饰程度高时，被巨噬细胞和内皮细胞结合和降解的量随之升高，而且明显高于正常LDL。
另有报道，正常细胞摄取氧化LDL时，LDL受体与清道夫受体起协同作用。因为氧化程度不同。氧化LDL的ApoB上可能残留多少不等的LDL受体识别位点。用单抗封闭这些位点时，细胞对氧化LDL结合量和降解量下降。
五、氧化低密度脂蛋白是动脉粥样硬化的祸首
氧化LDL可以通过以下途径促进动脉粥样硬化的发生、发展。
(一)参与泡沫细胞的形成
在早期的动脉粥样硬化损伤中，发现负荷脂质的泡沫细胞在动脉内膜下集聚。这些泡沫细胞主要来源于摄取氧化LDL的单核/巨噬细胞。内皮下泡沫细胞的堆积在动脉粥硬化起因中有关键作用。
(二)促进细胞粘附和巨噬细胞源性泡沫细胞的产生
1.促进单核细胞的粘附和泡沫细胞的产生
2.促进中性白细胞粘附
(三)诱导平滑肌细胞增生、移行，产生平滑肌细胞源性泡沫细胞
氧化LDL通过诱导巨噬细胞和平滑肌细胞产生血小板源生长因子(PDGF)，促进平滑肌细胞移行。通过诱导内皮细胞产生碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，促进平滑肌细胞增生。最终，氧化LDL诱导平滑肌细胞表面清道夫受体的表达，导致平滑肌细胞内吞氧化LDL，继而产生平滑肌源性泡沫细胞。
氧化LDL引起平滑肌细胞从中膜移行入内膜，结果内膜增厚。激活平滑肌细胞和巨噬细胞分泌PDGF和bFGF，它们可诱导平滑肌细胞增生和移行。而且bFGF诱导清道夫受体表达。通过这些受体，平滑肌细胞聚积氧化LDL，转变成泡沫细胞。
(四)促进血小板粘附、聚集、血栓形成
氧化LDL抑制内皮细胞内一氧化氮合成，损伤动脉壁正常的舒张功能。而且氧化LDL中的溶血卵磷脂诱导合成内皮细胞衍生的收缩因子，诱使血管收缩。
氧化LDL可以促使血小板聚集、增强花生四烯酸代谢及血栓素B2(TXB2)的产生，减少膜脂流动性。氧化LDL抑制前列腺素I2合成酶，使前列腺素I2(PGI2)合成减少，激活血小板环氧化酶，使血栓素A2(TXA2)产生增加，破坏了PGI2/TXA2平衡，促进血小板聚集，引起血管痉挛和血栓形成。
(五)损伤内皮细胞
内皮细胞的损伤和功能改变是动脉粥样硬化发生的基础。内皮细胞的损伤在动脉粥样硬化的发病机理中作为起始机制，被认为具有重要作用。多种研究提示内皮细胞对自由基和脂质过氧化作用非常敏感。
LDL氧化过程中产生的脂氢过氧化物可以直接损伤内皮细胞。氧化LDL可使内皮细胞对LDL的通透性增高，胞浆发生空泡变性，浆膜皱缩，甚至可使细胞最终坏死。内皮细胞受损又使内皮细胞保护剂PGI2的合成进一步减少，促进中性粒细胞对内皮的粘着及呼吸爆发，促进血小板在内皮聚集、释放超氧阴离子，进一步加重内皮损伤。
氧化LDL对细胞的毒性无需受体介导。细胞对氧化LDL的易感性取决于细胞分裂所处的细胞周期和细胞内谷胱甘肽的含量。丙丁酚可转移并渗入细胞膜作为一种捕捉自由基的抗氧化剂对抗氧化压力。细胞和氧化LDL孵育会使基质中TBARS增多。这以上二点似乎提示内皮细胞膜自由基反应特别是脂质过氧化，与氧化LDL激发的内皮细胞损伤有关。内皮细胞膜脂质过氧化降低膜脂质流动性，增加膜对离子渗透性，抑制膜结合酶活性。
