最近这一小综述中，太田教授提出一个新观点，就是利用氢气效应多样性，或者多功能性，来实现改善老年性痴呆这种多因素疾病，就是用散弹对付群狼的战术。这听上去很有道理，但也存在问题，那就是氢气的所谓多功能性，其实是因为我们对氢气效应的本质不了解造成。老年性痴呆的多因素也可能是我们没有找到病因的本质，或者本身就是多种类型疾病的类似表现。这种多靶对付多因素，可能会导致不可知论的结局。但是医学并不依靠理论，而是靠证据，毕竟使用氢水对特定老年性痴呆患者产生了预防效果，下一步我们应该进一步扩大战果，用更确定的证据明确这种效应。另外可从氢气的使用方法上，尤其是在剂量上，如采用吸入或联合多种途径等方法，以获得更理想的改善效果。
氢气应用的原则是，长期足量，联合多样，越早越强!
太田教授最近发表了一篇研究论文，介绍了饮用氢水能改善轻度认知障碍(MCI)Alzheimer病认知评分的作用。利用双盲安慰剂随机对照(RCT)研究发现，氢水对APOE4基因携带者能产生预防作用。最新这一小综述主要介绍氢气作为预防Alzheimer病候选者的观点。
背景
阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。AD是神经退行性疾病的头号疾病，是老年社会的重要卫生问题。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆;65岁以后发病者称老年性痴呆。
轻度认知障碍是介于正常衰老和痴呆之间的一种中间状态，是一种认知障碍症候群。与年龄和教育程度匹配的正常老人相比，患者存在轻度认知功能减退，但日常能力没有受到明显影响。轻度认知障碍的核心症状是认知功能的减退，根据病因或大脑损害部位的不同，可以累及记忆、执行功能、语言、运用、视空间结构技能等一项或以上，导致相应的临床症状，其认知减退必须满足以下两点：(1)认知功能下降;(2)日常基本能力正常，复杂的工具性日常能力可以有轻微损害。携带变异基因APOE4的人具有更高的罹患迟发性阿尔茨海默病的风险，在阿尔茨海默症患者中发现APOE4的几率比普通人群高三倍。所以可以根据是否存在这个基因突变作为预测老年性痴呆发生的标志。
Alzheimer病是一种进行性多因素神经退行性疾病，氧化应激是被广泛接受和认可的重要致病因子。可能是因为疾病发生过于复杂，现在还没有找到改善和预防Alzheimer病的有效药物和方法。鉴于过去单因素靶点改善策略的失败，对付这种多因素疾病就应该考虑多靶点策略。
长期以来，氢气被认为是生理惰性气体，或者没有生理功能的气体。但是现在这种概念已经被彻底颠覆，因为大量研究发现氢气对体外培养的细胞和活体动物多种器官包括大脑组织损伤具有很强大的保护作用，主要效应是各种炎症和氧化损伤，又因为氢气对人体没有任何毒性，使这种被人类熟知的气体成为一种疾病改善的潜在理想工具。至今已经有超过1000篇同行评议论文发表，超过170种细胞和动物疾病损伤模型被发现可以被氢气改善，另有40多项使用氢气改善疾病的临床研究公开发表。这些研究说明，氢气作为一种抗氧化疾病改善工具，具有多功能特点。产生的改善效果包括抗炎症、抗过敏和抗细胞死亡，刺激能量代谢，这些效应都与多种疾病的病理生理过程密切相关。图1对一些临床研究进行了汇总。在分子机制角度，氢气也具有多功能性，氢气能影响多种转录因子NFAT 和 Nrf2活性，可间接调节多种基因表达。
氢气似乎不同于传统的药物，许多传统药物都是作用于特定目标分子。因为，氢气的多功能性和强大有效性，又因为没有明显毒副作用，使氢气可成为改善老年性痴呆的理想潜在工具。
氢思语(公众号)认为，太田对传统药物有明确靶点的这一看法并不准确，药物历史上，最好的药物通常是哪些拥有多靶效应的药物，甚至使用数百年都没有弄清除作用方式的药物。例如阿司匹林、二甲双胍、青蒿素，这些药物都具有的特点是天然植物相关、效应多样性、机制不明确、几乎什么都行。中药改善疾病的道理也往往具有类似特点，最近WHO不是专门整理中医中药的作法，就是从效果上接受这种传统改善概念。
图1 氢气临床研究汇总
动物实验结果表明，氢水能缓解束缚应激导致的大脑氧化应激，减少认知功能损伤。研究发现，线粒体醛脱氢酶2基因缺陷是东亚日本、中国和韩国人后发老年性痴呆的重要危险因子。线粒体醛脱氢酶2基因缺陷(ALDH2*2) DAL101小鼠皮质神经元对4-羟基2壬烯醛(4-HNE)的解毒能力下降，导致发生年龄相关神经退化、认知能力下降和寿命缩短。研究发现，饮用氢水能抑制DAL101小鼠的氧化应激和记忆损伤，并能延长动物寿命。
在动物实验成功的基础上，课题组又开展了饮用氢水对轻度认知障碍患者的双盲安慰剂对照临床试验。73名受试者每天饮用300毫升氢气浓度为0.6mM的氢水，对照组饮用等量无氢气的普通水，连续1年。1年后没有发现氢水有任何明显副作用，但是也没有发现氢水对认知障碍的明显改善作用。难道试验失败了，不过对其中一个亚群的分析发现，情况不是那么简单。
APOE4基因突变是老年性痴呆的高风险因子，这种基因缺陷也回增加异常脂蛋白水平，导致动脉粥样硬化的发生。产生这些危害的重要因素是这种患者体内氧化应激水平高企。曾经有研究发现，服用抗氧化剂能改善这类老龄患者3年后的认知功能。对存在APOE4基因突变的受试者进行分析发现，这些人的认知功能评分和单词记忆能力评分都明显提高(图2)，7名该基因携带者中6名的总评分，5名单词记忆能力都有提高，说明氢水对这类人群有明显的效果。
图2 氢水对轻度认知障碍的效果对比图
APOE4基因突变携带者发展为老年性痴呆的几率是普通人的3.5倍，总体上大约50%的老年性痴呆患者是APOE4基因突变携带者。临床试验结果提示，中链甘油三酯只能提高轻度和中度的非APOE4基因突变携带者，而对大多数该基因携带者的痴呆患者没有效果。因此如果氢气对这部分APOE4基因突变携带者能产生预防痴呆的作用，这将对减少老年性痴呆的大面积发生具有重要现实意义。况且，曾经有研究证明氢气对淀粉样蛋白痴呆模型具有改善作用，作用基础是能减少氧化和炎症反应。
多奈哌齐(donepezil)是一种已经批准用于老年性痴呆的药物，多奈哌齐服用6周可使患者ADAS评分提高3点，但是6月后这种评分下降到改善前水平(半年后失效)。现在研究发现，饮用氢水则可以使APOE4基因突变携带者1年后的评分改善3分以上，或者能将这种有效时间延长到1年以上。
氢气最突出的优点使没有毒副作用。确定的事实是，所有临床研究都说明氢气改善对患者不仅有效而且安全，即使对急性脑缺血和心肌缺血这种高危患者都同样安全如一。
Molecular Hydrogen as an Emerging Candidate for Preventing Alzheimer’s Disease
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