今天收到(Akagi)赤诚博士发来的邮件，将他们最新的研究论文全文发给了我，让我能提前阅读到这一重要的进展，特别感谢。他的研究论文已经发表在ONCOLOGY REPORTS，这个比我们曾经介绍的那篇日文论文研究内容更丰富。
免疫系统功能状态是癌症患者选择改善策略和预后密切相关的因素，通过外周血测定某些免疫指标是比较容易的非伤害性检测工具。CD8(群集分化8)是作为协同受体的T细胞受体(TCR)的跨膜糖蛋白。CD8共同受体主要表达在表面的细胞毒性T细胞，但也可以发现自然杀伤细胞、皮层胸腺细胞和树突状细胞。这个文章中主要就是讲细胞毒性T细胞。由于肿瘤抗原的持续刺激，癌症患者血液内的细胞毒性T细胞耗竭，导致这种细胞分裂、细胞因子产生和免疫活性等功能都下降甚至停止。
T细胞耗竭T Cell Exhaustion是指常见慢性感染和癌症患者体内T细胞功能丧失。由于长期暴露于持续性抗原和炎症，精疲力竭的T细胞逐渐失去效应功能，记忆T细胞特征也开始缺失。不过这种耗竭可以逆转，至少部分逆转，主要通过阻止PD-1之类的抑制性通路。
程序性细胞死亡蛋白1 (PD‑1)表达是T细胞耗竭的标志性特征。PD‑1阳性CD8+T细胞在癌症患者外周血中普遍存在，在肿瘤浸润淋巴细胞中也比较常见，这种细胞数量增加和多种癌症如乳腺癌、胰腺癌和胃癌等患者不良预后相关。最近报道肿瘤组织浸润和循环血液耗竭T细胞存在代谢缺陷，特征主要是线粒体功能缺陷和数量减少，过氧化物酶体增殖物活化受体了协同刺激因子1α(PGC‑1α)活性进行性下降。
Scharping N, Menk A, Moreci R, et al. Immunity,2016, 45(2):374-388.
氢气是双原子气体分子，具有中和羟基自由基不影响功能活性氧的选择性抗氧化作用，对脑、脊髓、心脏、小肠、视网膜、肾脏等组织氧化和缺血再灌注损伤具有缓解作用。氢气能改善多种氧化应激相关疾病，包括创伤、神经退行性疾病、炎症性疾病、器官移植损伤、代谢综合症、糖尿病、脓毒症、烧伤、化疗药物副作用、放射损伤、心脏衰竭和子痫等。也有许多研究发现氢气能预防癌症等疾病发生。有报道发现氢气能激活PGC‑1α。PGC‑1α是线粒体发生、呼吸、温度调节、糖异生等重要调节因子，而耗竭CD8+T细胞存在线粒体功能障碍。因此，本研究对55位大肠癌患者循环血中CD8+T细胞的PD‑1表达情况和无进展生存和总生存率相关性进行分析，并观察氢气吸入对CD8+T细胞的PD‑1表达情况及患者预后的影响。
研究细节和结果，我们下次进行详细介绍。
CD8+细胞毒性T淋巴细胞具有杀伤肿瘤的能力，在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。但是肿瘤微环境会诱导CD8+ T细胞升高抑制性受体PD-1的表达，通过与肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合后，显著抑制CD8+ 细胞毒性T淋巴细胞清除肿瘤细胞的能力。大量基础研究和临床实验已经证明，抗PD-1或抗PDL-1的抗体能显著增强机体清除肿瘤的效率。外周血中CD8+T细胞表面PD-1阳性表达数量和癌症患者不良预后存在关联，就是这种细胞数量越多患者预期越差。2018年诺贝尔医学奖就是关于PD-1和PD-L1的癌症免疫改善策略，临床上利用抗体阻断这种受体作用，实现解除免疫耐受，激活肿瘤免疫功能，让免疫系统重新恢复抗癌作用，已经有多个相应药物进入临床应用，给癌症改善带来了重要突破。理论上，这一系统功能越强，癌症预后越差，但进行免疫改善的潜在效果越好。
外周血内CD8+T细胞/PD-1阳性表达细胞的特点是能量代谢效率不够，其细胞线粒体功能下降伴随者PGC-1a.水平下降。PGC-1α就是过氧化物酶体增殖物活化受体了协同刺激因子1α，有多种核激素受体的结合位点，除能调节适应性产热外，也与糖代谢及脂肪酸的氧化有密切关系。线粒体生物发生有赖于核基因编码蛋白的合成输入、线粒体DNA复制和线粒体融合与分裂的协调发生。PGC-1α在线粒体生物发生中发挥了中心作用。
日本著名氢气研究者野田百美研究氢气对帕金森病改善中发现，氢气能激活PGC-1，提高线粒体活性。最近这一研究中，作者探讨了氢气改善对55例IV期结肠直肠癌患者外周血内CD8+T细胞/PD-1阳性表达细胞的影响。结果发现，CD8+T细胞/PD-1阳性表达细胞是癌症患者不良预后的独立相关因素。研究还发现，55例晚期结直肠癌患者中39例该细胞数量增加，经过氢气改善后，35例细胞数量下降。OS是总生存，从随机化开始至因任何原因死亡的时间。PFS是无进展生存期progression-free survival意思是从随机化开始到肿瘤发生任何方面进展或因任何原因死亡之间的时间。PFS和OS都是判断癌症预后的最重要指标。研究发现氢气改善对这种细胞比例的影响能独立预测PFS和OS。
Nivolumab是一种通过基因工程改造的、人类免疫球蛋白(Ig)G4单克隆抗体，靶向具有负向免疫调节功能的人类细胞表面受体程序性死亡-1(PD-1)。Nivolumab也是一种抑制剂，具有免疫检查点抑制活性和抗肿瘤活性。另外一部分研究就是真对26例使用nivolumab改善的试验。其中14例患者采用Nivolumab和氢气联合改善，另外12例患者只使用Nivolumab改善。结果发现氢气联合改善组总生存OS明显长于单独免疫改善组。这些结果显示，氢气能提高癌症患者预后，作用是因为氢气能减少PD-1+/CD8+双阳性T细胞比例。
这一研究通过氢气改善发现能减少晚期大肠癌患者PD-1+/CD8+双阳性T细胞比例，进一步用氢气联合PD-1抗体免疫改善发现能延长患者生存时间。这说明氢气是一种理想的免疫改善伴侣，能提高免疫改善的临床效果，延长患者存活时间。
论文作者是来自玉名市健康医学中心外科赤城淳司博士。
Dr Junji Akagi,Department of Surgery, Tamana Regional Health Medical Center, 2172Tamana, Tamana, Kumamoto 865‑0005, Japan.E‑mail: jnjakagi@gmail.com
JAkagi, H Baba. Hydrogen gas restores exhausted CD8+ T cells in patients withadvanced colorectal cancer to improve prognosis. Oncology Reports.2018
KamimuraN, Ichimiya H, Iuchi K, et al. Molecular hydrogen stimulates the geneexpression of transcriptional coactivator PGC-1αto enhance fatty acid metabolism. NP J Aging Mech Dis, 2016, 2:16008.
ScharpingN, Menk A, Moreci R, et al. The Tumor Microenvironment Represses T CellMitochondrial Biogenesis to Drive Intratumoral T Cell Metabolic Insufficiencyand Dysfunction[J]. Immunity, 2016, 45(2):374-388.
