氢气对糖尿病足的治疗
文章来源：admin发布日期：2023-08-18 18:22浏览次数：
点评：糖尿病足溃疡是糖尿病最严重的并发症之一，严重威胁糖尿病患者生命健康。但是目前临床上对这种疾病的治疗手段比较少，治疗效果也比较有限，成为临床上的难题。氢气医学的研究给这种疾病的治疗带来了一种选择。我认为，在足部局部条件许可的情况下，氢水沐足可能是针对这种疾病的理想手段。主要是氢水能给足部局部带来比较高氢气浓度。当然如果不能使用氢水沐，也可以采用具体氢气扩散的方法，这种方法需要设计一种相对气密的氢气扩散袜。
如下是一篇关于氢气和糖尿病足溃疡的综述，供大家学习参考。
[1]万浩,丁晓琳,牛玉硕等.氢医学在糖尿病足溃疡中的应用进展[J].足踝外科电子杂志,2022,9(03):106-110.
糖尿病足溃疡（diabetic foot ulceration,DFU）作为糖尿病的严重慢性并发症之一，其发病率日益增高，而对于DFU的治疗一直以来都是临床较为棘手的难题。氢医学自2007年开始逐渐被人们重新认识并开展了大量研究，在动脉粥样硬化、皮肤病、癌症等疾病模型中已取得了较好的治疗效果。近几年，氢医学在糖尿病足领域中的应用也受到了很多关注。本文主要就氢医学发挥作用的主要机制以及在DFU中的应用进行综述。
糖尿病足（diabetic foot，DF）是指糖尿病患 者足部出现感染、溃疡或组织的破坏，作为糖尿 病严重的慢性并发症之一，其预后很差，常导致 截肢甚至死亡 [1]。目前，关于 DFU 的治疗方式包 括降糖、降压、调脂和抗血小板等整体调控 [1] 以 及清创、减压、伤口覆盖敷料、负压治疗、应用 生长因子及皮肤替代物等局部治疗 [2-3]。长期以来，氢气（hydrogen，H2）在哺乳动物细胞内一直被认 为是惰性气体，直到 2007 年 1 篇关键性文章的发 表，认为氢可以作为抗氧化剂，使细胞免受氧化损 伤 [4]。此后，氢气在医学中的研究逐渐走入人们视野， 大量研究开始探索氢气的治疗及预防作用，从而揭 开了氢医学的研究序幕。氢医学是指氢分子在生物 体内发挥相应的生理作用，从而达到治疗和预防疾 病的一门新兴学科。近来有研究 [5] 发现，在动物 模型的组织中，氢气有抗氧化、抗炎症、抗凋亡及 抗过敏等作用。随着氢医学的发展，有研究 [6] 发 现氢气在 DFU 等慢性伤口治疗中发挥着重要作用。 本文将从糖尿病足的流行病学和溃疡愈合缓慢的 原因、氢医学的可能作用机制和给药途径以及氢 医学在 DFU 中的应用等方面进行介绍。
根据国际糖尿病联盟统 计，2021 年全球 20 ～ 79 岁的糖尿病患病人数约 5.37亿人，预计到2045年患病人数将增至7.83亿[7]。 我国随着城市化进程加快、人口老龄化加重以及 人们生活水平的提高，糖尿病的发病率越来越高[1]。 一项调查 [8] 显示，在 2013 年我国成年人的糖尿病 总患病率为 10.2%。而在 2017 年的一项调查 [9] 中， 基于世界卫生组织标准我国成年人群的糖尿病患 病率为 11.2%。随着糖尿病患者的增加，其慢性并 发症随之增加。JIANG 等 [10] 报道，我国糖尿病患 者溃疡形成的年发生率为 8.1%，而糖尿病足溃疡 患者截肢的年发生率为 5.1%。在糖尿病患者中， 患有足部溃疡者 10 年的死亡风险是未患有足部溃 疡者的 2 倍，而发生糖尿病相关截肢后的患者 5 年 的死亡率超过 70%[11]。
在糖尿病患者中，因血 糖控制不佳而导致存在持续的高血糖状态，此时 会促进动脉粥样硬化和内皮细胞功能受损以及破 坏再上皮化，进而影响了 DFU 的愈合 [12]。氧化应 激被认为是影响 DFU 愈合的关键因素之一，过度 的氧化应激和抗氧化能力的降低会导致细胞、组 织损伤和伤口愈合不良 [13]。糖尿病的神经病变和 血管病变也是导致 DFU 创面难愈合的重要因素， 而氧化应激在神经病变和血管病变中发挥着重要 的作用 [13]。感染同样也被认为是阻碍糖尿病足伤 口愈合的重要因素 [14]。
H2在生物体内一直被认为是惰性气体，与人类 的健康疾病是无关的，而自 2007 年 OHSAWA 等 [4] 的 1 篇关键性文章发表，便开启了氢医学研究新的篇章。氢气由于其疗效显著且细胞毒性很小甚至没 有细胞毒性，在临床许多疾病治疗中展现出了巨 大的潜力 [5]。氢气具有高度的生物膜穿透性并能顺 利通过屏障扩散到细胞成分，且其足够温和，不 会影响细胞中正常的信号调节 [15]。
由心肌梗死、缺血再灌注、 器官移植以及炎症等许多因素导致的急性氧化应激 通常会对组织造成严重损伤，且持续的氧化应激也 被认为是炎症、癌症等常见疾病的病因之一 [4，16]。 有研究 [4] 发现，在缺血再灌注损伤诱导的大鼠脑 氧化应激模型中，吸入氢气能够在不影响其他活性 氧生理功能的情况下，选择性清除活性氧中最具 细胞毒性的羟基自由基来缓冲氧化应激的影响， 进而改善脑损伤。活性氧中具有毒性的羟基自由 基和过氧亚硝酸盐在促进肿瘤细胞增殖、侵袭和 转移中起作用，而氢气在不干扰细胞信号中其他氧 化还原反应的情况下，选择性地清除这些具有毒 性的活性氧物质 [16]。氢气作为一种新兴的抗氧化气 体，在医学领域的研究越来越受关注。
炎症反应参与多种疾病的病理过 程。ISHIBASHI 等 [17] 对 24 例类风湿关节炎患者 进行了随机、双盲、安慰剂对照实验，其中实验组 的患者持续 5 d 静脉滴注 500 ml 含氢盐水，对照 组则为生理盐水，在滴注后即刻以及 4 周后测量的 28 个关节疾病活动度评分（disease activity score in 28 joints，DAS28）均得到了改善，且血清中肿瘤坏 死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白 介素 -6（interleukin-6，IL-6）等标记物水平也显著 下降，表明了静脉滴注含氢盐水通过抗炎作用有效 缓解了类风湿关节炎的症状。急性剧烈运动后往往 导致血浆的 TNF-α 和 IL-6 水平升高，NOGUEIRA 团队 [18] 通过在给急性运动后的大鼠模型吸入氢气后，发现大鼠血浆内的 TNF-α 和 IL-6 水平降低， 从而达到了降低急性运动所导致的炎症状态。可 见氢气的抗炎作用在多种疾病的治疗中均可体现。
细胞凋亡是多基因严格控制的过 程，常涉及多种凋亡因子。氢气常通过上调抗凋亡 因子和（或）下调促凋亡因子来抑制各种致病状 态下的细胞凋亡，如氢气可以刺激 B 淋巴细胞瘤 -2 （bcelllymphoma-2，Bcl-2） 和 B 淋巴细胞瘤 -xL （bcelllymphoma-xL，Bcl-xL）抗凋亡因子的表 达，并抑制半胱氨酸蛋白酶 3（cysteinylaspartatespecificprotease3，Caspase-3）、 半 胱 氨 酸 蛋 白 酶 8 （cysteinylaspartate-specificprotease8，Caspase-8）和半 胱氨酸蛋白酶12（cysteinylaspartate-specificprotease12， Caspase-12）等促凋亡因子的表达来抑制细胞凋亡[5]。 LU 等 [19] 研究发现，在叔丁基过氧化氢（tert-butyl hydroperoxide，TBHP）处理的人软骨细胞中，氢气对 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK） 磷酸化有显著的抑制作用，从而使得 JNK 信号通 路受到抑制，使裂解的 caspase-3、细胞色素 c 以及 Bax 等促凋亡因子的产生得以下调，导致骨性关节 炎（osteoarthritis，OA）的进展得到改善。此外，在 手术诱导的内侧半月板失稳的小鼠 OA 模型中，氢气通过抑制 JNK 通路激活来减少软骨细胞凋亡，从而 来改善 OA 的症状。
通过氧气面罩、鼻导管等方式吸入 H2，操作简单快捷。OHSAWA 等 [4] 在通过吸入氢气来改善大鼠脑缺血损伤的一项研究中发现，大鼠在 吸入氢气后，氢气含量在动脉血中逐渐增加，而静脉血 中的氢气含量要低于动脉血，这表明氢气被运输到各 器官组织中利用。ONO等[20]的研究发现，在吸入3% 和 4% 浓度的氢气后，动脉和静脉血中的氢浓度迅速 增加，大约在 20 min 后分别达到 10 ～ 20 μm/L。 当停止给氢 6 ～ 8 min 后，动脉氢浓度骤降至停止 给氢前水平的 10% 以下，而静脉氢浓度则在大约 18 min 后降至 10% 以下。整个过程并未影响生理 参数的改变，且没有发现氢气蓄积的现象，这表明 吸入氢气没有毒副作用，安全性较高。
在日常生活中，持续吸入H2似乎不 切合实际，但饮用富氢水则更加方便。KASUYAMA 等 [21] 通过给牙周炎模型的大鼠分别给予纯净水和 富氢水饮用，发现摄入富氢水可抑制血清活性氧 （reactive oxygen species，ROS）水平的升高，从 而抑制了牙周炎的进展。随着氢医学的发展，近 来有研究 [22] 发现饮用富氢水可通过抗氧化和抗凋 亡来改善慢性移植物抗宿主病小鼠的生存率和临 床症状。在一项有关小鼠肾损伤模型的研究中， 发现饮用富氢水可能通过抑制多种途径发挥抗氧 化、抗炎和抗纤维化作用，从而减轻草酸诱导的 肾损伤 [23]。
在高压下将氢气溶解于生理 盐水中而制备成的氢生理盐水，可用于静脉或腹 腔注射，从而使氢气在动物模型中更加高效地发挥 作用 [5]。通过对 CO 中毒的大鼠模型腹腔注射氢生 理盐水，发现腹腔注射生理盐水可通过减少脑组织中的氧化应激和炎症反应等来改善 CO 中毒脑病 大鼠模型的症状，可见氢生理盐水有作为急性 CO 中毒后神经损伤替代疗法的潜力 [24]。在促进神经 再生以及对神经功能的保护上，氢生理盐水仍然 有疗效。通过对自体移植坐骨神经的大鼠进行腹 腔注射氢生理盐水，发现接受氢生理盐水治疗的 大鼠轴突再生和功能恢复状况要比仅接受生理盐 水治疗的大鼠更为满意 [25]。
TAKAHASHI 等 [26] 发现，将肺浸 泡在富氢盐水中，使得肺中氢浓度升高，且浸泡 在富氢盐水中的肺顺应性及其氧合水平要显著高 于浸泡在生理盐水组，而肺组织的炎症因子要低 于生理盐水组，这表明溶解于盐水中的氢能够通 过内脏胸膜有效地输送至肺部且将肺浸泡于富氢 盐水中也可有效地减弱肺的缺血 - 再灌注损伤。同 样有研究 [27] 发现，含氢滴眼液可以用于治疗视网 膜缺血 - 再灌注损伤。由于氢气的溶解度低且容易 挥发，于是 CHEN 等 [6] 将一种共生藻类 - 产氢凝 胶辅料用于糖尿病伤口的治疗，发现其能为伤口 提供持续的氢气输送环境，可有效地穿透皮肤并 促进糖尿病等慢性伤口的愈合。
糖尿病以长期高血糖为特 征，是一种慢性代谢性疾病 [12]。高血糖会增加线 粒体内电子传递链产生的质子电化学梯度，进而诱 导细胞内 ROS 产生 [28]。高血糖还可通过下调抗氧 化剂的基因表达而使 ROS 水平升高 [29]。正常浓度 的 ROS 对于维持许多生理过程至关重要，但过量的 ROS 会致使氧化应激而破坏蛋白质、脂质和 DNA 等生物分子 [30]。MING 等 [31] 通过高脂饮食和低剂量 链脲霉素注射诱导 2 型糖尿病大鼠模型，给予糖尿 病模型大鼠胃内注射饱和氢盐水处理 80 d 为氢气组， 模型组则给予等量生理盐水处理，发现从氢气组大 鼠肝门静脉分离的血液中的糖原水平较高，表明氢气可以促进肝糖原的合成，同时提高肝脏中葡萄糖的 利用率，降低空腹血糖浓度，并且氢气处理提高了 糖尿病大鼠的胰岛素敏感性，缓解了胰岛素抵抗症 状；与模型组相比，氢气组的甘油三酯（triglyceride， TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）和低密度 脂 蛋 白 胆 固 醇（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-c）水平显著降低，而高密度脂蛋白胆固醇 （high-density lipoprotein cholesterol，HDL-c）水平显 著升高，而机体内重要的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的含量也显著提高；同样在胰岛 和肾小球的 HE 染色结果中发现，氢气组大鼠的胰岛 和肾小球的形态结构完整性以及细胞数量和形态均 与正常大鼠相当，而模型组则在形态结构上遭到了 破坏；该研究还发现以上氢气组的改变均是通过抑 制 toll 样受体 4（toll-like receptor 4，TLR4）、髓样 分化初级反应基因 88（myeloid differentiation primary response 88，MyD88）和 NF-κB 信号传导来发挥 作用的。同样在 ZHENG 等 [32] 的研究中，在给予高 脂饮食和链脲霉素注射诱导的 2 型糖尿病大鼠模型 3 周的恒定浓度富氢水饮用后，发现该组大鼠的饮 水量和血糖水平比饮用 3 周蒸馏水的 2 型糖尿病大 鼠低，并且其血清 TC、TG、LDL-C 的水平也显著 降低，这些作用可能与富氢水改善胰腺 β 细胞功能、 防止脂质过氧化和刺激能量代谢有关。该研究还表 明补充富氢水可以通过上调 SOD 水平来减少氧化应 激、降低 IL-1β 的水平来减轻 2 型糖尿病大鼠的炎 症，可见饮用恒定浓度的富氢水可以延缓 2 型糖尿 病的进展。
由高血糖引起的过量 ROS产生是导致糖尿病患者慢性伤口难以愈合的主 要原因之一，并且过量的 ROS 会促进炎症因子的 表达、氧化损伤以及细胞外基质的破坏，使血管内 皮功能发生紊乱，从而参与糖尿病足的发生 [6，33]。 而长期高血糖导致的过度氧化应激会损伤周围神经 组织，使得糖尿病患者因足部痛温觉以及压力异常 而导致皮肤保护机制减弱，继而形成溃疡甚至感 染 [34]。因此，治疗糖尿病足等慢性伤口的关键是 清除 ROS 和减少慢性炎症。氢气可以选择性地减少 活性氧中毒性最强的羟基自由基、保留正常细胞中 其他活性氧的生理功能，被广泛用作新型抗氧化 剂，且氢气能够促进 SOD 等抗氧化酶的生成以及 下调相关炎症因子的表达，这对于糖尿病足的治疗 至关重要 [4，35-36]。李余杰等 [37] 通过对皮肤缺损模 型小鼠腹腔注射富氢生理盐水发现，经过富氢生理 盐水处理的小鼠皮肤创面愈合时间要显著缩短，且 于造创后第 3、7 天分别取创面皮肤组织进行染色 后发现腹腔注射富氢生理盐水组的炎性细胞浸润 和坏死组织要更少，而胶原纤维要更多。进一步对 由 H2O2 处理构建的细胞氧化应激模型进行富氢培 养发现富氢培养，基处理减少了细胞中活性氧的 生成，缓解了氧化应激反应。目前在大多数动物实 验中采用较多的两种供氢方式为饮用富氢水以及腹腔注射富氢生理盐水，其可以有效地提供氢气来 促进糖尿病皮肤创面的愈合，可改善高糖环境对 成纤维细胞活性的抑制，减轻皮肤创面的氧化应 激状态以及炎症反应，以及促进组织增殖等 [38-39]。 而 CHEN 等 [6] 的一项研究开发了一种新型伤口敷 料，即芽孢杆菌—小球藻（Bacillus-Chlorella，BacChl）凝胶敷料，其可以持续产生氢气且氢很少逃逸 到周围，将细胞置于含有或不含有来自 Bac-Chl 凝胶释放的氢气的培养基中，并通过添加 H2O2 诱导氧 化应激，结果发现 H2O2 可以诱导 ROS 的产生，而 溶解的氢气则缓解了细胞内氧化，且通过检测炎症 因子发现含有氢气的培养基能够下调促炎因子 IL-6 的表达，进而增加了抗炎因子 IL-10 的表达来减轻 炎症。在基质凝胶成管实验中发现，从 Bac-Chl 凝 胶释放的氢气通过增殖人皮肤成纤维细胞诱导肉芽 组织形成，并通过分化人脐静脉内皮细胞诱导血管 形成。在动物实验中，用 Bac-Chl 凝胶处理的糖尿 病小鼠伤口的愈合速度要比正常小鼠伤口的愈合速 度更快。综上结果表明，Bac-Chl 凝胶通过释放氢气减轻了氧化应激和炎症，显著改善了糖尿病伤口愈 合和血管生成。
氢医学作为近年来较为热门的一门学科，在 许多疾病的治疗中都体现了重要的作用。氢气由于 生物膜穿透性很强、细胞毒性微乎其微且不会影响 正常的细胞信号调节，因此近年来被广泛用作治疗 性的医用气体。但氢医学在糖尿病足中的研究与应 用尚处于起步阶段，仍有诸多问题亟待解决。首先， 由于氢气的低溶解度以及释放速率较快，在局部应 用时难以维持有效的治疗浓度，治疗糖尿病足溃疡 的应用途径会因此受到限制，所以需要探索更合适 的方法以维持局部应用时的治疗浓度。其次，氢医 学目前在糖尿病足溃疡中的研究大多集中在动物实 验，对其作用机制的研究较少，且缺少相关临床研 究的支撑，因此未来需要更为深入的研究。
