近年来，许多临床实验发现氢分子具有抗氧化活性，但在原子水平上其作用机制尚未完全阐明。为了阐明氢分子的抗氧化机制，我们对原血红素-氢配合物进行了系统的从头计算。我们建立了铁原卟啉与咪唑、FeP(Im)及其氢和二氢配合物以及活性氧/氮(RONS)的分子模型。我们进行了结构优化和Mulliken电荷分析，揭示了FeP(Im)和氢分子之间的两种成键特征:氢分子的端对不对称构型的二氢键和侧对对称构型的Kubas键。氢分子对FeP(Im)的吸附、解离和氢原子进一步解吸的活化障碍最多低于2.78 eV，显著低于游离氢分子中H-H键断裂能4.64 eV。我们发现FeP(Im)-H2和-H配合物的氢键解离能低于RONS-H配合物的氢键解离能，表明原血红素作为一种有效的催化剂在体内氢分子对RONS的抗氧化作用中起决定性作用。
氢分子医学功效首次报道以来，作为一种有效的抗氧化药物，一直备受关注。事实上，氢气可以选择性地减少高细胞毒性的活性氧/氮(ROS/RNS或RONS)，而ROS/RNS是细胞内氧化应激的主要原因，如羟基自由基(OH)和过氧亚硝酸盐(ONOO)。此外，许多细胞和动物实验已经证明，氢分子对多种病理具有明确的预防和治疗作用，包括代谢综合征、糖尿病、癌症、慢性乙型肝炎、缺血/再灌注损伤、放射性损伤等。氢气除具有抗氧化作用外，还具有抗炎、抗凋亡、抗过敏、刺激能量代谢等有益功能。因此，氢分子具有无毒、生物安全性等优点，在未来的研究和临床应用中具有广阔的前景。氢气作用的具体分子机制仍存在争议。
氢分子是自然界体积和质量最小的分子，比氧分子还小。此外，它是无色，无味，无臭，无极性/电中性。这些独特物理性质使其易于穿过细胞膜并快速扩散到线粒体、内质网和细胞核，这些恰好是产生RONS的主要部位。在进化过程中，细胞外的一些酶如NADPH氧化酶和一氧化氮合酶控制着RONS的生成，从而形成固有免疫系统来杀灭细菌，而它们的过度释放或作为代谢过程的协同产物在细胞内释放被认为会对宿主生物分子造成氧化损伤，称为氧化应激。氧化应激被认为在很大程度上促进了多种疾病的进展，尤其是与年龄相关的疾病。据报道，当二氢通过各种方式递送时，如吸入氢气、饮用富含氢气的水和注射富含氢气的生理盐水，二氢只能选择性地清除细胞毒性和强过量的RONS，而不会与参与细胞内信号传导、细胞代谢氧化还原反应或生理酶和代谢反应的优势RONS发生反应。也有报道称，即使在高于临床治疗剂量的较高浓度下，氢气也没有毒性和不良反应。
氢气抗氧化作用的分子机制主要有两种。第一种方式是直接机制，氢气与羟基自由基(OH)和过氧亚硝酸盐(ONOO)反应，导致RONS减少。第二种间接途径是通过诱导抗氧化系统，如髓过氧化物酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和血红素加氧酶-1 (HO-1)来减轻氧化应激。这些酶被发现通过调节信号转导和改变基因表达来介导氢气效应。有报道基质金属蛋白酶(MMPs)是氢气效应的有效介质。事实上，据报道，吸入氢分子可以显著降低MMP-9的表达，而MMP-9通过脑血管爆炸促进大鼠出血性梗死。Shi等提出了一个假说，氢气可以作为配体与特定金属蛋白中的金属结合，并通过M-氢气结合来调节金属蛋白。关于二氢-金属蛋白复合物，以前已有一些研究。然而，与氢气的抗氧化作用相关的二氢金属蛋白复合物的形成和分子结构细节还有待完全理解。
在这项工作中，我们通过密度泛函理论(DFT)计算原血红素-氢配合物，旨在阐明氢分子在体内的抗氧化作用机制。我们优化了配合物的分子结构，并评估了它们的形成以及氢气分子在原血红素上的吸附、解离和解吸的活化能。通过计算配合物与其他抗氧化剂的键解离能(BDE)来评估其抗氧化效能。我们分析了反应过程中的电子电荷转移、前沿分子轨道(包括最高占据轨道和最低未占据轨道)以及电荷布居。
