阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD),一种与年龄相关的神经退行性疾病,目前尚无有效的治疗手段。AD主要的病理特征是细胞外淀粉样蛋白聚集形成老年斑(senile plaque,SP)和细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)。此外,氧化应激、炎症反应、自噬异常等也是AD发展过程中的重要事件。特别是,氧化应激导致的线粒体功能障碍在阿尔茨海默症的发病机制中起着重要的作用。还原性气体分子氢是一种特殊的抗氧化剂,能够选择性地清除高度细胞毒性的活性氧,例如羟基自由基,因此氢具有通过抑制氧化应激治疗阿尔茨海默症的潜力。并且氢气作为气体分子,具有易扩散、起效快、无明显不良反应等优点。然而,由于它的低溶解度,目前尚无有效途径实现AD脑中连续氢的有效积累和持续释放。
本研究中,我们设计并开发了一种小尺寸的氢化钯纳米颗粒(PdH),用于活性氢的大量负载及在AD病灶部位原位持续释放。由于钯的催化作用,从氢化钯纳米颗粒释放的氢显示出高度生物还原性,可以高效清除AD病灶中过度产生的羟基自由基。我们采用转基因AD模型细胞(N2a-SW)和模型动物(3×Tg-AD),通过水迷宫、旷场试验、Western blot、免疫荧光、尼氏染色等实验方法,研究了PdH纳米颗粒对AD的治疗作用。研究发现:1、PdH纳米颗粒能够有效地储存氢气,并且能够选择性清除AD模型中的羟自由基;2、PdH显著提高AD模型小鼠的空间学习以及记忆能力,并改善AD小鼠的焦虑状态;3、PdH阻断AD模型小鼠的突触损伤和神经元凋亡;4、PdH能够抑制Aβ的产生和聚集;5、PdH能够改善AD模型中的线粒体功能障碍;6、PdH分别通过调控Nrf2/HO-1通路和Caspase3,发挥其抗氧化作用和抗凋亡作用。
综上所述,本研究验证了活性氢对阿尔茨海默症的治疗效果,并揭示了其治疗机制。生物还原性氢能够恢复线粒体功能障碍,抑制Aβ的产生和聚集,阻断突触和神经元凋亡,并通过消除氧化应激和激活抗氧化途径促进神经元能量代谢,从而改善AD小鼠的认知障碍。该研究为阿尔茨海默症的治疗开辟了新的途径——将新型释氢纳米材料用于AD治疗,表明了氢医学在神经退行性疾病治疗方面的潜力。
引用：[1]张磊.活性氢缓释纳米药物治疗阿尔茨海默症[J].[2024-06-12].
