氢气对于肺部疾病的研究和作用
氢是可以扩散到全身细胞的小分子物质，氢与其他小分子的结合率很高，氢分子有不同的输送方式，包括直接吸入氢气，饮用富含氢分子的水，注射富含氢分子的生理盐水。氢分子对很多疾病（糖尿病、皮肤病、类风湿性关节炎等）具有保护作用。很多基础和临床试验研究发现，氢分子对呼吸系统的各种肺疾病，如百草枯所致肺损伤、呼吸机相关性肺损伤（VILI）、高氧性肺损伤、 脓毒症所致肺损伤等具有治疗作用。Ohsawa 等研究学者首次发现，氢
分子可以穿过生物膜，扩散到细胞质、线粒体和细胞核，从而对组织和 器官起到一定的保护作用。这为以后氢分子在医学领域的研究奠定了理论基础。随着医学研究的进展，氢分子在基础实验和临床试验的研究领域广 泛。
氢分子具有特定的自由基清除活动，能够清除羟基自由基、过氧亚硝酸盐，也能够调节信号通路，但详细的分子机制仍难以捉摸。氢分子主要由龋齿动物和人类的肠道细菌产生，且不良反应较少。Ito等学者研究发现，富含氢的生理盐水改善了线粒体肌病的线粒体功能障碍和炎症过程。Hee Shin等学者研究表明，氢分子局部应用可以预防紫外线诱发的皮肤炎症，防止紫外线诱导的红斑和DNA 损伤，能调节体内皮肤老化的过程。视网膜缺血再灌注损伤在各种眼部疾病的病理生理学过程中起着重要作用，Wang, R 等学者研究发现，腹腔注射或者眼内灌注富含氢的生理盐水，对视网膜有神经保护作用，从而对抗视网膜缺血再灌注损伤。肝脏缺血再灌注损伤后，可以观察到肝脏病理损伤、炎性细胞因子的浸润和 肝细胞凋亡，同时抑制 PI3K-Akt 通路，吸入高浓度的氢气可以显著改善肝细胞功能，减低血清炎症细胞因子，抑制肝细胞凋亡，诱导 PI3K-Akt 通路激活，从而保护肝脏免受缺血再灌注损伤。
内毒素所致急性肺损伤
脂多糖（LPS）可以引起细胞因子、炎性因子和活性氧的释放，从而综述 6 引起和人类急性肺损伤类似的病理模型。梁灿鑫等发现，在内毒素即 脂多糖（LPS）腹腔注射建立的急性肺损伤（ALI）大鼠模型中，吸入体 积分数为2%的氢气能够明显改善肺功能，减轻肺部炎症细胞的浸润，同 时降低血清和肺组织中TNF-α的含量，降低肺组织中p38 MAPK及p-p38 MAPK水平，从而能够缓解内毒素所致的急性肺损伤。Keliang Xie等研 究发现，在脂多糖诱导的急性肺损伤模型中，氢气能够减少中性粒细胞和 巨噬细胞在肺组织中的浸润，抑制肺组织中NF-κB、MPO的活性，降低肺 组织中的炎症因子和细胞因子，包括TNF-α、IL-1、IL-6和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）。氢气治疗可以降低肺组织中caspase-3的表达，抑制细胞 凋亡。氢气可以消除ROS，比如羟基和过氧化硝酸阴离子，同时保持氧化还原反应和其他ROS的正常代谢。盛洁莹等发现，在腹腔注射内毒素所 致的急性肺损伤小鼠模型中腹腔注射氢气饱和生理盐水，肺组织炎性细胞 数目明显减少，诱导型NO合酶（iNOS）表达降低、精氨酸酶1（Arg-1） 的表达上升，表明氢气饱和生理盐水通过抑制炎症反应，减轻内毒素所导致的急性肺损伤
脓毒症急性肺损伤
脓毒症是由严重感染引起的全身炎症性疾病。谢克亮团队发现，在 脓毒症小鼠急性肺损伤模型中吸入 2%的氢气，血清和肺组织中超氧化物 歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）的活性升高，肺损伤评分、肺的湿 干重比（W/D）、支气管肺泡灌洗液（BALF）的蛋白浓度、肺组织中髓过 氧化物酶（MPO）活性、血清和肺组织 8-异前列腺素 F2α(8-iso-PGF2α)水 平降低，表明氢气能够缓解脓毒症导致的急性肺损伤。在接下来的研究 中他们发现，在脓毒症小鼠急性肺损伤模型中吸入 2%的氢气，脓毒症小 鼠的行为学评分降低、氧合指数升高、凋亡指数降低，血清和肺组织中 TNF-α、IL-1β、高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）的表达下降，IL-10 的 表达上升，提示氢气通过促进抗炎因子的表达，抑制炎症因子的表达，保护脓毒症小鼠的急性肺损伤。2015年谢克亮等研究发现，在脓毒症小 鼠急性肺损伤模型中吸入 2%的氢气，Nrf2/ARF 通路能够被激活，通过上 调血红素加氧酶 1（HO-1）的表达，抑制炎性因子高迁移率族蛋白 1(high-mobility group box1，HMGB1)的表达，提高脓毒症小鼠的氧合指数， 降低肺组织病理学评分，提高脓毒症小鼠的生存率。应用血红素加氧酶 1（HO-1）的抑制剂 Zinc protoporphyrin IX 后，氢气对脓毒症小鼠肺损伤 的保护作用消失，表明氢气通过激活 Nrf2/ARF 通路，上调血红素加氧酶 1（HO-1）的表达来保护受损伤的肺组织。2017 年谢克亮等研究发现， 给盲肠结扎穿孔法所致的小鼠急性肺损伤模型吸入 2%的氢气，脑信号素 7A（Semaphorin-7A）、OTULIN 和 MAP3K1 在肺组织中的表达下降，TRF 在肺组织中的表达上调。表明氢气通过抗炎、降低肺血管的通透性及调节 免疫应答改善脓毒症小鼠的急性肺损伤。 张红涛等发现，在盲肠结扎穿孔术制备的脓毒症小鼠急性肺损伤的模 型中吸入 2%的氢气，小鼠肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细 胞介素-1β(IL-1β)含量和多形核中性粒细胞(PMN)计数明显降低，肺组织丙二醛(MDA)含量降低、超氧化物歧化酶(SOD)活性增高，肺 W/D 比值降低，肺组织 Rho-GTP/总 Rho 比值、ROCK1 和 ROCK2 表达水平及p-MYPT1/MYPT1 明显降低，ZO-1 表达水平上调。推测氢气能够抑制 Rho/ROCK 通路的活性，从而改善内皮细胞的通透性，并通过抑制肺内炎 症反应和氧化应激反应，减轻脓毒症小鼠的急性肺损伤。在接下来的研 究中，张红涛等发现，氢气吸入也可以降低脓毒症小鼠肺组织中髓过氧化 物酶（MPO）的水平，下调肺组织中活化型 caspase-3 的表达，降低肺组 织中肌球蛋白磷酸酯酶目标亚基 1（MYPT-1）的磷酸化水平，表明氢气能够缓解脓毒症小鼠引起的急性肺损伤。刘敬等发现，给盲肠结扎穿孔术制备的脓毒症小鼠急性肺损伤的模型完成之后，吸入 2%的氢气，肺组织病理评分、肺 W/D 比值、8 异前列腺素 F2α（8-iso-PGF2α）和肺泡灌洗 液（BALF）蛋白浓度降低，超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶（CAT） 活性升高，表明氢气吸入能够减轻脓毒症小鼠的氧化损伤，从而改善脓毒 症引起的肺组织损伤。周一鸣等发现，在盲肠结扎穿孔术制备的脓毒症 小鼠模型中吸入 2%的氢气，可以增加动脉血的氧合指数、增高肺组织线 粒体膜电位（MMP）、增加肺组织中 ATP 的含量，同时使肺组织过氧化 物酶体增殖物激活受体 γ 辅激活因子-１α（PGC-1α）表达增加，也能够 降低肺组织病理学评分，从而提高脓毒症小鼠的生存率。这表明吸入氢气 增加肺组织 PGC-1α的表达，改善线粒体功能，从而缓解脓毒症小鼠的急 性肺损伤。董艾莉等发现，在盲肠结扎穿孔术所致的小鼠脓毒症模型中 吸入 2%的氢气，肺组织病理评分降低，动脉血中氧合指数升高，肺组织线粒体呼吸控制率（RCR）、线粒体膜电位（MMP）、线粒体 ATP 含量升 高，肺组织自噬蛋白微管相关蛋白 1 轻链 3 的比值（LC3-II/LC3-I）的升 高，表明吸入氢气可以通过提高肺组织自噬能力减轻脓毒症小鼠的急性肺 损伤。
吸入性肺损伤，伴有多器官受损，常由烧伤或者烟雾吸入导致的呼吸 道受损，是重症监护病房的常见死因，死亡率在10%~20%范围内。Yong Fang等发现，在烧伤引起的急性肺损伤大鼠模型中腹腔注射富含氢的生理 盐水，肺组织丙二醛(MDA)、IL-1β、IL-6、TNF-α、髓过氧化物酶（MPO） 的含量下降，大鼠模型肺组织水肿减轻，氧合作用改善。表明富含氢的生 理盐水可以改善烧伤所致的急性肺损伤。Xing Chen等研究发现，给烟 雾吸入性急性肺损伤大鼠注射氢盐水后，可以显著降低血清中TNF-α的水 平，抑制NF-κB p65的表达，增强超氧化物歧化酶（SOD）的活性，降低 细胞凋亡指数。氢盐水通过抗炎、抗氧化、抗凋亡机制，对烟雾吸入性肺 损伤大鼠起到保护作用。在随后的研究中发现，在香烟诱导的大鼠模型 中注射氢分子生理盐水，能够减轻大鼠的肺组织病理损伤，抑制Muc5ac 和Nrf2的表达、EGFR的磷酸化，减少BALF中MDA 的水平，从而减轻氧 化应激损伤，减少气道上皮凋亡，最终抑制气道粘液的产生。秦超等研究学者发现，在小鼠背部烫伤所致的烧伤模型中吸入2%的氢气，肺组织 损伤病理学评分降低，血清和肺组织中高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、 IL-6含量降低，超氧化物歧化酶(SOD)表达水平升高，肺的湿干质量比降 低，存活率提高。这表明吸入氢气通过抑制炎症反应和氧化应激缓解烧伤 所致小鼠肺损伤。
肺移植损伤
近年来，脑死亡患者是肺移植的主要供体。脑死亡的过程会诱发 严重的血流动力学改变、炎症反应和神经体液的反应，这会降低移植器官的功能，在肺移植中，直接导致肺损伤。Huacheng Zhou等研究发现， 在脑死亡大鼠肺移植过程中吸入氢气后能够降低血清中TNF-α和IL-8的水平，降低MDA的含量，抑制MPO的活性，增强SOD的活性，减少细胞凋 亡指数，抑制肺组织中ICAM-1和caspase-3的表达。氢气通过抗炎、抗氧 化和抗凋亡保护从脑死亡大鼠移植的肺脏。
重症监护室和患者常常需要机械通气，机械通气会导致肺损伤或者加 重原有肺损伤[48]。Chien-Sheng Huang等研究发现，氢气吸入显著降低炎症因子的表达，包括TNF-α、IL-8、IL-1β、CCL2和Egr-1。氢气吸入可以消除抗氧化酶，增强抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xL的表达，抑制凋亡基因Bax 的表达。氢气通过抗炎、抗氧化、抗凋亡机制保护呼吸机所致的肺损伤。 Chien-Sheng Huang等发现，呼吸机肺损伤大鼠模型吸入2%的氢气后，可激活NF-κB的表达，促进抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，抑制凋亡蛋白Bax的表达，抑制炎性因子的表达，肺组织病理学评分降低，肺水肿减轻，从而 缓解呼吸机相关的急性肺损伤。
氧中毒肺损伤
氧中毒肺损伤的表现为肺水肿，透明膜病、肺部炎症、肺泡出血等。 姚兰等发现，富含氢培养基可以增加细胞增殖活性、SOD活力，降低细胞 的MDA含量，稳定线粒体膜电位，从而减轻高氧环境中肺泡II型细胞的损伤。孙学军研究团队发现，将新生大鼠置于95%的氧气中制备高氧肺损 伤模型，在高氧肺损伤新生大鼠腹腔注射氢气或腹腔注射氢生理盐水，发 现肺组织病理损伤减轻、辐射状肺泡计数(RAC)升高、羟脯氨酸(HYP)表达水平降低、血清丙二醛(MDA)表达水平降低、超氧化物歧化酶(SOD)表达水平升高、成纤维细胞表型标志α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达降低，且注射氢气比注射氢生理盐水效果明显。表明氢气可以改善高氧所致的肺 损伤。韩文杰等发现，在暴露于100%医学纯氧所致的大鼠急性肺损伤 模型中腹腔注射氢饱和生理盐水，大鼠动脉血氧饱和度升高，肺组织病理 损伤减轻，肺组织中血红素加氧酶1（human heme oxygenase 1,HO-1）及 其mRNA的表达升高，表明氢气可能通过HO-1的作用，减轻高氧所致急性肺损伤。
目前，氢分子对于肺部疾病的研究还大 多数局限于动物实验，应用于临床的试验较少。现有的研究结果为氢分子的临床研究提供了理论基础，随着临床研究的有效进展，氢分子有很大潜力作为一种新的治疗方法应用于临床。
