对老年性痴呆，氢气是上等抗氧化剂

根据世界卫生组织的数据，全世界约有5000万人患有痴呆症，每年约有1000万例新病例发生。阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆症原因，占所有病例的60%- 70%。阿尔茨海默病是一种不可逆的、进行性的、加速的大脑疾病，它会导致记忆、思考能力的丧失，而且似乎还会导致完成一项简单任务的能力的丧失。尽管阿尔茨海默病有多因素的病因，它的组织病理学特征是细胞内神经纤维缠结(NFTs)和细胞外老年斑的存在。神经纤维缠结是由tau的过度磷酸化产生的，tau是一种定位于轴突的微管相关蛋白，与细胞骨架的正常功能有关。阿尔茨海默病中tau蛋白过度磷酸化会导致神经元营养不良、骨骼框架异常、轴突运输损伤和细胞功能紊乱。老年斑由不同长度的淀粉样蛋白-β (Aβ)多肽组成，尤其不易降解，这是由β-和γ-分泌酶连续裂解Aβ前体蛋白(APP)引起的。Aβ42肽的亲水部分与过渡金属离子(如铜(II))协调形成键，导致Aβ异常但稳定的神经毒性聚集。此外，Aβ可以通过激活神经元胞内和质膜中的钙通道来扰乱神经元的钙稳态。此外，Aβ通过与脂膜的相互作用引起脂质过氧化，这取决于4-HNE(4-羟基壬烯醛)诱导的半胱氨酸氧化，这导致脂质过氧化产物与脑特异性膜蛋白的相互作用，并破坏其结构和功能。这可能对大脑的代谢蛋白质有害。Aβ的这种活性暗示了氧化应激和Aβ沉积之间的联系。NFTs和老年斑加速神经炎症反应，决定细胞骨架应激，并促进神经元功能障碍。因此可以很容易地推断出，氧化应激在诱导或激活信号通路中起着至关重要的作用，从而导致阿尔茨海默病的发展。虽然研究了多种治疗阿尔茨海默病的方法，但目前只有少数药物获得FDA批准用于治疗，因此在这方面有新的治疗方法的空间。一些研究强调了抗氧化剂在阿尔茨海默病中的作用(图1)。因此，本文就抗氧化剂的作用及其对阿尔茨海默病的相关治疗进行了讨论。

 

氧化应激和阿尔茨海默病病理生理学关系密切。

氧化应激被定义为氧化剂和抗氧化剂之间的失衡，导致氧化水平上升。它被公认为AD的临床标志之一。然而，目前还不清楚氧化应激是AD患者大脑发生过程的原因还是结果。活性氧(ROS)和Aβ是氧化应激的主要媒介。细胞蛋白、脂蛋白和核酸的非酶糖基化水平的增加是由于葡萄糖水平的升高，这些产物被称为晚期糖基化终末产物。给小鼠海马中富含AGEs的饮食会导致血管的氧化损伤、a β水平的增加和记忆障碍。AGEs的受体是RAGE(晚期糖基化终末产物的受体)，这是一种模式识别受体，可以结合受损细胞环境和a β产生的大量配体。RAGE与其配体的强烈相互作用激活NADPH氧化酶(NOX)，导致ROS生成增加。RAGE的基因编码多态性与AD遗传易感性有关。

有几个证据，如携带APP KM670/671NL突变的APP23小鼠，证明氧化应激的早期参与，甚至在Aβ沉积之前，其中携带PS1 M146 V, Tau P301L, APP KM670/671NL突变的三重转基因小鼠被研究。在氧化状态下，Aβ的生成也可能受到PS1/γ-分泌酶复合物的影响。据报道，4-羟基壬烯醛(4- HNE)或4,4 -二硫代二吡啶(DTDP)诱导γ-分泌酶复合物中PS1亚结构域排列的致病性偏移，从而增强Aβ物种的聚集和生成。

 

最近研究表明，ROS不仅可以调节Aβ的分泌/产生，而且Aβ还可以促进ROS过度产生。APP过表达导致a β的过量产生降低了呼吸控制比(RCR)和ATP的产生。它增加了HEK293细胞中ROS的生成，提示a β与ROS之间存在一个正反馈回路。ROS导致cPLA2(钙依赖性磷脂酶A2)下游被激活，以及磷脂膜干扰、花生四烯酸释放和激酶激活，这些都与AD的病因相关。

Aβ/APP诱导氧化应激在一些研究中已经被报道。例如，小鼠模型中的APP KM670/671 NL和APP V717F突变报告了脂质和蛋白氧化标志物如3-NT(3-硝基酪氨酸)、4-HNE等升高。值得注意的是，在Aβ肽中无硫自由基与蛋氨酸35相互作用后，氧化损伤似乎变得明显。

生物标志物检测有助于AD的早期识别。目前使用的脑成像标记物既不划算，也不容易获得。然而，基于血液的标记物可以解决这一问题，因为它们具有成本效益，易于识别和检测。此外，检测基于血液的生物标记物可以重复，它很容易适用于老年人群。近年来，基于氧化应激、血液标志物，主要是脑脊液(CSF)神经丝光蛋白(NFL)、血浆磷酸化tau (P-tau)、总tau (T-tau)和脑脊液Aβ42被用来识别早期AD。有几项研究报道，大脑中产生的抗氧化防御和氧化应激失衡反映在血液中，这进一步可以很容易地获取并用于AD的早期诊断。与对照组相比，淋巴细胞和血小板中的ROS水平更高。蛋白质羰基、3-NT、NOS-2(一氧化氮合酶2)、4HNE等氧化应激指标与AD相关。此外，一些研究已经明确指出氧化应激与早期Aβ生产过剩有关。氧化损伤同样可以在蛋白质、脂质和核酸中看到。8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG)和8-羟基鸟苷(8OHD)水平的增加主要集中在Aβ斑块，评估DNA和RNA[44]的氧化。因此，这些研究支持这样一种假设，即脂质、核酸和蛋白质的氧化损伤是血液外周细胞中的一系列系统事件。

众所周知，饮食既影响心理健康，也影响身体健康。正如许多研究报道的那样，食物来源在治疗AD中具有重要作用。维生素C、E、类胡萝卜素、黄酮类化合物、多酚等都包含在天然膳食抗氧化剂中。此外，文献和临床报告提示，适当的饮食，包括维生素、蛋白质和矿物质，一定会补充治疗AD的药物。有报道称，苹果酒可以提高SOD、CAT和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的活性，从而降低脂质过氧化。

膳食钾有助于降低ROS，改变Aβ聚集模式，并有助于提高认知能力。此外，通过预防或延迟年龄和饮食相关的神经退行性疾病，增加膳食钾(达到最佳浓度)对个体有益。大蒜及其成分对脑功能和神经生理有很好的作用，从而导致了AD的药物治疗。含有黄酮糖苷的柑橘类水果可能与β -淀粉样前体蛋白裂解酶1的构象变化有关。有研究发现，在C57Bl/6小鼠AD动物模型和成年Sprague-Dawley大鼠中，在通宵禁食后，通过补充浸泡杏仁可增强记忆力，因为维生素E的增加。尽管研究不足，但关于饮食及其模式在AD中的整体作用的横断面研究仍存在问题。因此，这方面的研究也是有必要的。此外，人们对食品中个别生物活性成分的数量和质量的担忧不足以起到显著的神经保护作用。图2显示了具有潜在治疗应用的抗氧化剂的不同类别。

 

氢气是最近发现的一种新型抗氧化剂，基础和临床研究都表明，氢气水和氢气吸入对AD具有治疗作用，长期饮用氢水能延缓女性遗传性AD认知障碍的发生，由于氢气对人安全，扩散能力强，很容易通过血脑屏障，这对于缺乏理想治疗药物的AD来说都是非常重要的优点。不过目前这方面的研究证据还不够坚实，仍然需要进一步研究，特别是多中心临床研究确定其预防和治疗效果。

AD是一种慢性神经退行性疾病，无症状期长。多项文献和证据表明，氧化损伤或应激通过多种机制和途径在AD发病机制中发挥重要作用。因此，需要新的治疗策略来预防或减少氧化损伤，并可能提供对AD的治疗效果。天然的生物活性物质，经常加入到饮食中，可以成为一种广泛采用的方法来避免AD的发生。此外，这种方法可以与已批准的药物结合用于进展性AD患者。抗氧化剂与多种药物的综合系统可能提供更高的有效性。一些抗氧化剂已被证明对AD有积极作用，但有些还需要注意和努力。此外，人体临床试验和流行病学研究中关于抗氧化剂在AD中的作用的数据有限。此外，一些抗氧化剂在动物模型上显示出显著的效果，但在临床试验中对人体的效果有所减弱。正因为如此，很多人对抗氧化疗法能否成功治疗AD持怀疑态度。因此，有必要探索一种更明确、更精确的结合抗氧化剂的方法来降低或抑制AD的进展。炎症与AD之间的联系是不可避免的，因此必须考虑抗氧化剂在减轻炎症中的综合作用。因此，需要进一步的研究和人体临床试验来确定和估计抗氧化剂对AD的潜在作用。