氢控癌症的“真实世界调查”：82名晚期癌症患者的随访报告
关键词：分子氢，肺部疾病，活性氧（ROS），氧化应激，炎症
,氢气吸入治疗，晚期癌症，真实世界调查，疾病控制率，身体状况，肿瘤标志物，肿瘤分期，生活质量，临床康复
氢控癌症的“真实世界调查”：82名晚期癌症患者的随访报告
本文概述论文《“Real world survey” of hydrogen-controlled cancer: a follow-up report of 82 advanced cancer patients》 作者：Ji-Bing Chen,1,# Xiao-Feng Kong,2,# You-Yong Lv,3 Shu-Cun Qin,4 Xue-Jun Sun,5 Feng Mu,1 Tian-Yu Lu,1,2 and Ke-Cheng Xu,
摘要先进的癌症治疗是一个巨大的挑战，需要新的想法和策略。氢发挥抗氧化和抗炎作用，可用于控制癌症，其发生和进展与过氧化和炎症密切相关。我们使用“真实世界证据”方法对 82 名接受氢气吸入治疗的 III 期和 IV 期癌症患者进行了一项前瞻性随访研究。经过 3-46 个月的随访，12 名患者在 IV 期死亡。吸入氢气 4 周后，患者报告疲劳、失眠、厌食和疼痛显着改善。此外，41.5%的患者身体状况有所改善，其中肺癌患者效果最好，胰腺癌和妇科癌症患者效果最差。在一项或多项异常肿瘤标志物升高的 58 例中，36.2% 的标志物在吸入氢气后 13-45 天（中位数 23 天）下降。最大的标志物下降是肺癌，最低的是胰腺和肝脏恶性肿瘤。在影像学可见肿瘤的 80 例中，总疾病控制率为 57.5%，在吸入氢气后 21-80 天（中位 55 天）出现完全和部分缓解。III期患者疾病控制率明显高于IV期患者（分别为83.0%和47.7%），胰腺癌患者疾病控制率最低。尽管在个别病例中观察到自发消退的轻微不良反应，但未观察到血液学毒性。在晚期癌症患者中，吸入氢气可以改善患者的生活质量并控制癌症进展。氢气吸入是一种简单、低成本的治疗方法，几乎没有不良反应，值得进一步研究作为晚期癌症患者临床康复的策略。研究方案于2018年12月7日获得暨南大学复大肿瘤医院伦理委员会伦理批准（批准文号：Fuda20181207）
课题与方法
科目
我们分析了两组患者：（1）回顾性调查2014年3月至2018年4月在家中接受氢气吸入治疗的患者（n =14），主要通过家访和医院病历。(2) 2018 年 5 月以后入组的 68 例患者的前瞻性研究。氢气吸入主要在中国广东旭科城保健工作室进行。专业医生为志愿者提供关怀和指导，按要求审核相关材料，开展“前瞻性”观察研究。研究方案于2018年12月7日获得暨南大学复大肿瘤医院伦理委员会伦理批准（批准文号：Fuda20181207），符合世界医学会赫尔辛基宣言规范. 从每位参与者那里获得了书面知情同意书。本研究遵循加强流行病学观察性研究报告 (STROBE) 声明。符合以下纳入标准的所有患者均被纳入：（1）经明确病理和影像学诊断的晚期癌症患者；（二）患者对常规治疗无反应，因全身情况和疾病不能接受常规治疗，或者拒绝常规治疗的；（3）患者有其他症状，如食欲不振、乏力、失眠、疼痛等；(4) 已有肿瘤或/或肿瘤标志物异常的患者；(5)年龄20～80岁，无明显心、脑、肺、肾功能衰竭及精神异常，能描述症状。
氢气吸入法
氢气由氢氧雾化器（许可证号：AMS-H-01，上海 Asclepius Meditec Co., Ltd.，中国上海）生产。患者保持坐姿或卧姿，吸入氢气（66.7%）和氧气（33.3%）的混合物，在鼻管或面罩中自主呼吸，气体流速为 3000 mL/min。氢气吸入应每天持续 > 3 小时，至少连续 3 个月。影像评估
根据通过计算机断层扫描或磁共振成像检测到的肿瘤大小变化，根据 RECIST（实体瘤反应评估标准）标准评估反应，如下16：完全缓解（CR），靶病灶全部消失，未出现新病灶，肿瘤标志物正常至少4周；部分缓解 (PR)，目标病变的最大直径减少 30%，持续至少 4 周；疾病稳定（SD），靶病灶的最大直径总和不因PR而减少或因疾病进展而增加；疾病进展，靶病灶最大直径增加至少20%，或出现新病灶。疾病控制率 (DCR) 计算为 CR + PR + SD 占治疗患者总数的比例。生活质量评分
使用欧洲癌症研究和治疗组织的生活质量问卷核心 30 (QLQ-C30) 量表评估患者的生活质量。17 QLQ-C30 量表共有 30 个项目，包括 5 个功能分量表（身体功能、角色功能、认知功能、情感功能和社会功能）和 3 个症状分量表（疲劳、疼痛、恶心/呕吐）、6 个单项测量和1 总体生活质量量表。在氢气吸入前后每隔一周进行一次评估。评估由对疾病状况不知情的临床医生进行。身体状况评分
采用美国东部肿瘤协作组（ECOG）的五点Zubrod-ECOG-WHO评分系统对患者治疗前后的身体状况进行评估。身体状况分类如下：好转，分数下降1分以上；恶化，分数增加1分以上；稳定，分数没有变化。检测肿瘤标志物
使用自动电化学发光系统（e 411；Roche，Basel，Switzerland）测量血清肿瘤标志物，用于定量测定标志物，包括 α 胎儿蛋白、癌胚抗原（No. 11731629，Roche）、碳水化合物抗原 (CA)19-9（No. . 11776193, Roche), CA125 (No. 11776223, Roche), 和 CA153 (No. 03045838, Roche)。18这些标志物的选择基于医疗记录中报告的异常指标，每个患者在诊断时都有一系列升高的标志物（0、1 或多个）。统计分析
配对t检验用于分析组间生活质量评分的差异，卡方检验用于分析组间体能、肿瘤标志物和影像学评价的差异。P < 0.05表示显着差异。所有分析均使用 GraphPad 软件（GraphPad Software，San Diego，CA，USA）进行。结果
氢气吸入康复治疗82例晚期癌症患者临床资料
共随访 82 例患者（14 例在家，68 例在我们诊所）。接受氢气吸入治疗的患者临床病理资料见表表格1.
氢气吸入康复治疗82例晚期癌症患者的随访时间和生存情况
所有患者均随访 3-46 个月，中位时间为 6 个月。45例（55%）随访3~6个月，33例（40%）随访7~12个月，13、14、26、46个月各1例。12例患者死亡（均处于IV期），其中胰腺癌4例（均为肿瘤进展），肝癌2例（肝功能衰竭和感染各1例），肺癌1例（程序性细胞死亡蛋白-1 （PD-1）抗体相关性肺炎），妇科恶性肿瘤3例（肠梗阻、腹部感染、肿瘤进展各1例），消化道恶性肿瘤（上消化道大出血）1例，其他（感染）1例）。
生活质量
30 名患者通过 QLQ-C30 评分进行了前瞻性评估。吸入氢气 2 周后，患者报告呼吸困难减轻，食欲增加，身体、角色和情绪功能显着改善，疲劳、恶心、呕吐和失眠减少。治疗4周后，认知功能、疼痛、食欲、便秘和腹泻均有明显改善（表 2）。
体能评估
使用 Zubrod-ECOG-WHO 评分系统评估患者的身体健康状况。氢气吸入治疗3个月后，42%的患者身体状况好转，34%的患者稳定，24%的患者病情恶化。单纯吸氢治疗的患者改善率为32%，吸氢治疗联合其他治疗的改善率为44%；两组间差异无统计学意义（P =0.295）。与治疗前比较，Ⅲ期患者好转率为57%，Ⅳ期患者为36%，组间差异无统计学意义（P= 0.572)。不同肿瘤类型患者的体能改善情况存在差异。肺癌患者（68%）的体能改善最大，而胰腺癌患者（0%）和妇科肿瘤患者（12%）的改善最小。肺癌患者的改善明显大于妇科和胰腺癌患者。表3）。
82例接受氢气吸入康复治疗的晚期癌症患者肿瘤标志物变化
在氢治疗之前，共有 58 名患者的肿瘤标志物升高。氢气治疗三个月后，36% 的患者肿瘤标志物下降，16% 无变化，48% 增加。肿瘤标志物减少的典型病例见图1. 肿瘤标志物的最初下降发生在治疗后 13-45 天（中位数 23 天）期间。与治疗前相比，单独接受氢气吸入治疗的患者和接受联合治疗的患者肿瘤标志物表达下降分别为22%和42%，两组患者差异无统计学意义（P= 0.3131）。治疗前肿瘤标志物正常的患者在氢气吸入治疗后未观察到肿瘤标志物升高。根据不同的肿瘤类型分析了 58 名生物标志物升高的患者。氢气吸入治疗 3 个月后，肺癌患者的肿瘤标志物下降幅度最大（75%），而胰腺癌和肝癌患者则没有下降。表 4）。肺癌患者与妇科、肝癌、胰腺癌患者治疗后肿瘤标志物的变化存在显着差异。
82例晚期癌症患者接受氢气吸入康复治疗的肿瘤反应
在参与研究的 82 名患者中，80 名在入组前患有肿瘤，另外两名患者仅肿瘤标志物升高。80例肿瘤患者中，1例（1%）为CR，15例（19%）为PR，30例（38%）为SD，34例（42%）在氢气吸入治疗3个月后病情进展， DCR 为 57.5%。肿瘤缩小的典型案例如图图 2. CR 和 PR 发生在 21-80 天内，中位时间为 55 天。仅接受氢气吸入治疗的患者DCR为54%，接受氢气吸入治疗联合其他治疗的患者为59%，两组DCR差异无统计学意义（P =0.5917）。从肿瘤分期来看，Ⅲ期患者（83%）的DCR明显高于Ⅳ期患者（48%）。表 5）。肺癌患者的 DCR 较高（79%），而胰腺癌患者的 DCR 最低（20%），是唯一与肺癌患者相比 DCR 有显着差异的组（P = 0.0161）
氢气吸入康复治疗典型晚期癌症病例的肿瘤缩小。
注：（A）Z小姐，52岁，咳嗽烦躁，2016年10月27日正电子发射断层扫描（PET）-计算机断层扫描（CT）检查，示右肺中部肿块（4.1cm×3.9） cm) 伴有肺门侵犯。（B，C）支气管内镜示出血性糜烂病灶位于右主支气管（白色箭头），活检示低分化鳞状细胞癌（C）。(D) 患者自 2016 年 11 月 4 日起拒绝化疗并吸入氢气，每天至少 4 小时。1周后，咳嗽减轻，呼吸顺畅。2.5个月后，2017年1月13日，做PET-CT，未见肺部原有病灶。至此，患者无病生存至今。
82 例晚期癌症患者接受氢气吸入康复治疗的副作用
29 例单独使用氢气吸入治疗的患者中，未发现血液学毒性（血常规未显示数据），1 例患者出现胃部不适和寒战，1 例患者出现头晕（数天后自发消失）。53例接受氢气吸入联合治疗的患者中，1例出现头痛（3~5天内自行消失），1例出现偶发性鼻出血（少量出血并逐渐消退），1例鼻腔干燥，消失吸入停止几小时后。讨论
对氢气治疗肿瘤的潜力的研究有着悠久的历史和大量的证据。早在 1975 年，Dole 等人。报道氢能抑制癌症。皮肤鳞状细胞癌裸鼠给予97.5%氢气和2.5%氧气的混合液（8个大气压），2周后肿瘤明显缩小，而对照组接受高压氧-氦气无此变化。2008 年，Saitoh 等人。报道中性pH富氢电解水抑制人HSC-4舌癌细胞的集落形成效率和集落大小，而对正常舌上皮样细胞没有明显抑制作用，并且还抑制人HT-1080纤维肉瘤的生长和迁移能力细胞。2009 年，Saitoh 等人。21还报道了增强的铂胶体含氢水对人类 HSC-4 舌癌细胞的集落形成和大小具有抑制作用。2011 年，赵等人。发现氢气可以防止辐射诱发的淋巴瘤的发生。2015 年，Runtuwene 等人。报道氢气增加结肠26癌荷瘤小鼠的存活率，诱导癌细胞凋亡，并增强结肠癌细胞对5-氟尿嘧啶的敏感性。我们对 82 名接受氢气吸入治疗和自主呼吸的晚期癌症患者的观察表明，氢气治疗有四种作用方式。首先，氢气吸入疗法提高了患者的生活质量。吸入氢气2周后，呼吸、食欲、疲劳和失眠有明显改善，4周后，疼痛、便秘和腹泻有明显改善。其次，氢气吸入疗法可以改善体质。3个月后，肺癌患者的身体改善最为显着，而妇科和胰腺癌患者的效果最差。第三，氢气吸入疗法可以降低肿瘤标志物。3个月后，肺癌患者的标志物减少最为显着，而妇科、肝癌和胰腺癌患者的效果最差。第四，氢气吸入疗法可以控制癌症进展。3个月后，III期患者的肿瘤控制率远高于IV期患者，其中肺癌患者效果最好，胰腺癌患者效果最差。而妇科、肝癌和胰腺癌患者的效果最差。第四，氢气吸入疗法可以控制癌症进展。3个月后，III期患者的肿瘤控制率远高于IV期患者，其中肺癌患者效果最好，胰腺癌患者效果最差。而妇科、肝癌和胰腺癌患者的效果最差。第四，氢气吸入疗法可以控制癌症进展。3个月后，III期患者的肿瘤控制率远高于IV期患者，其中肺癌患者效果最好，胰腺癌患者效果最差。晚期癌症的治疗是一项重大挑战。在美国和欧洲药物管理局批准的抗癌药物中，分别有 67% 和 57% 没有显示长期存活和改善生活质量的证据。梁等人。发现与化疗和放疗相关的肿瘤微环境会增强癌细胞的恶性程度，从而导致干细胞样表型。在一项对 413 名不同原因脑转移患者的研究中，Amelot 等人。发现抗癌药物，尤其是紫杉醇及其衍生物，会促进脑转移并降低患者的无病生存率。最近的一篇综述表明，所有常用的治疗方法，包括放疗、化疗、细针穿刺和手术，都可以导致循环肿瘤细胞增加，促进癌症进展和远处转移。28因此，氢气吸入对癌症患者的积极影响是非常令人鼓舞的。
根据我们的后续观察，氢气对癌症的控制作用不仅与肿瘤类型有关，还与递送方式有关。在这项研究中，氢气以 66.7% 的速度被吸入，流速为 3000 mL/min。由于 Ohsawa 等人。在 2007 年报道吸入 2% 的氢气可以预防脑缺血/再灌注损伤，大多数研究人员已经使用 1-4% 的氢气来研究氢气的分子生物学效应。尽管 Dole 等人，关于高压或高浓度氢气影响的报告很少见。据报道，在 8 个大气压下输送 97.5% 的氢气成功地抑制了皮肤鳞状细胞癌。此外，氢气极高的扩散性为其快速输送至全身提供了保障，同时对每日和总吸入时间的要求也更高。山本等。研究了大鼠连续吸入 3% 后氢气的分布。肌肉中的氢浓度在前20分钟随时间逐渐增加，在肝脏中达到最高浓度，在肾脏中最低。本研究每天吸入时间超过3小时，部分患者连续接受治疗8小时。可以推测，这可能是肿瘤标志物在 13-45 天（中位 23 天）下降和 21-80 天（中位 55 天）出现 CR 和 PR 的原因。这是氢吸入疗法导致肿瘤标志物减少和肿瘤缩小的第一份报告。此外，在这项研究中，患者吸入的是氢气和氧气的混合物，而不是纯氢气。缺氧可诱导代谢改变，适应性地促进恶性肿瘤的进展。因此，我们的研究结果表明，与氢气一起吸入氧气有助于控制癌症进展。最后，可以通过吸入、饮用富氢水和注入富氢盐水来输送氢气。氢气是一种惰性气体，在水中的溶解度很低，因此很难保证通过饮用富含氢气的水达到组织中所需的浓度。据报道，饮用富氢水后，大脑中的氢是无法检测到的。虽然注射富氢盐水可以迅速增加血液中的氢浓度，但持续大量输注盐水会导致水盐潴留。氢气吸入是最简单的输送方式，吸入66.7%的氢气可使组织中的氢气浓度迅速上升，一般在30分钟内达到520μM的峰值。持续吸入氢气可维持较高的血液水平，相当于 600 μM，从而抑制体外癌细胞的生长。氢气吸入效率易受吸入工具（口罩效率高于鼻导管）、呼吸的均匀性和稳定性、基本肺功能状态等因素影响。
2014 年，Hanahan 批评使用“癌症战争”一词，该词增加了有毒药物的使用或对无法治愈的癌症进行过度激进的治疗。该术语导致许多晚期癌症患者接受高度推荐的具有严重副作用的治疗，而不是获得姑息治疗。Haines 提出，现在是改变“癌症战争”一词的时候了。氢的选择性抗氧化、抗炎和信号调节作用可能在改善癌症微环境中起主要作用。最近，氢分子也与免疫功能有关，可恢复 CD8 +T细胞通过维持线粒体功能并恢复其抗肿瘤功能而处于疲惫状态，从而改善晚期癌症患者的预后。氢气应用简单、成本低、不良反应少，是以患者为中心、以家庭为基础的家庭康复的重要优势。
这项后续观察研究首次表明，吸入高浓度氢气可以改善晚期癌症患者的生活质量和身体素质，并控制癌症进展。为确保治疗效果，吸入的氢气应以足够高的浓度输送以快速进入组织，并有足够的时间产生剂量累积效应。在本报告中，我们强调康复和辅助干预的重要性，而不是一般意义上的治疗。然而，需要更多的每种癌症患者来验证这种方法。进一步的调查还将阐明诸如最佳治疗方案（剂量、持续时间、氢康复与主流治疗相结合的递送方式和有效性）以及氢治疗控制癌症的机制（如去除活性氧自由基和控制炎症）。该信息对于为晚期癌症患者开发有效的氢疗法非常重要。
