关键词：氢气，氢气治疗，富氢水，肝病，循证医学，抗氧化和抗炎作用

氢气治疗：肝脏疾病的新选择

本文概述论文《Hydrogen treatment: a novel option in liver diseases.》作者：Shi J, Duncan B, Kuang X.
 
摘要
氢疗法由于其温和的属性、高亲和力和固有的生物安全性，是一种非常有前景的治疗多种疾病的方法。然而，目前对肝脏疾病的氢治疗几乎没有详细说明。本文介绍了氢气的给药和体内氢气治疗的机制，包括调节活性氧、细胞凋亡和自噬、炎症、影响线粒体以及蛋白质转运蛋白。主要关注肝功能障碍或疾病的临床氢使用和相关机制，包括非酒精性脂肪肝、乙型肝炎、肝肿瘤和结直肠肿瘤化疗引起的肝功能障碍。此外，文章还揭示了离体氢气在保肝方面的应用。最后，本文讨论了氢疗法在肝脏疾病中的当前和未来挑战，旨在提高对氢疗法的认识，并为这一新兴领域提供一些见解。
介绍
分子氢 (H₂ ) 是原子上最小的气体，在大气中含有微量。它可以很容易地通过身体和细胞扩散。据报道，氢疗法对多种疾病有效。氢疗法的可能机制可归因于其选择性抗氧化和抗炎作用。将讨论氢疗法在肝病中的不同给药方式、分子机制和临床应用。
在肝脏疾病中使用氢疗法
使用氢气作为治疗的最常见方法是注射富氢盐水 (HRS)、吸入氢气、饮用富氢水 (HRW)、进行 HRW 浴和滴加氢滴眼液（图1）。前三种最常用于治疗肝病。溶解在盐水等溶液或其他溶液中的氢气可注入消化道或腹膜腔，用于肝脏疾病。HRW也称为氢溶解水或富氢水。它是通过将镁棒放入饮用水中（Mg + 2H₂O → Mg(OH) ₂ + H₂）或使用 HRW 生产设备在高压下将氢气溶解在水中至过饱和水平来生产的。14HRS可以通过在高压下将氢气溶解在生理盐水溶液（0.9%）中来制备。HRS 可以提供准确浓度的氢气进入体内。然而，最常见的氢疗给药方法是吸入氢气，因为氢气很容易通过鼻导管、呼吸机、面罩或毒气室吸入，而且没有异味。
 
 

氢疗法的分子机制

氢疗法的确切分子机制在科学界仍存在一些学术争议。最近的许多研究表明，氢主要通过四种主要机制发挥其生物学作用：抗炎、抗氧化、信号调节和细胞保护，涉及线粒体、内质网和膜蛋白。
许多先前的研究证实了氢作为一种极好的天然抗氧化剂和自由基清除剂的作用。它可以通过减少过氧亚硝酸盐 (ONOO – ) 和羟基自由基 ( • OH) 或增加超氧化物歧化酶 (SOD) 和丙二醛 (MDA)来减少活性氧 (ROS )。最近，据报道，由于其参与信号调节和细胞保护的能力，氢可能能够抑制 GRP78、TRAF 和 IC3B-II 等途径。还表明，分子氢能够通过调节 FUNDC1 依赖性线粒体自噬作为肝损伤的有效治疗策略。此外，据报道，氢可调节促炎和抗炎因子，包括白细胞介素 (IL)-6、IL-10、高迁移率组框 1 (HMGB1)、半胱天冬酶 1、血管内皮生长因子 (VEGF) 等。这些重要的途径应进一步深入研究，因为它们与炎症反应、基因调控和细胞凋亡有关。尽管氢与减少氧化应激密切相关，但有人提出氢影响信号传导机制并且还可以诱导细胞保护因子。基于最新研究成果的分子机制简要概述如图 2 所示。
 
 
 

动物实验

在对乙酰氨基酚引起的肝损伤小鼠模型中，饮用 HRW 可显着提高 5 天存活率。HRW 可以显着改善肝功能。HRW可以显着降低炎症指标IL-6。此外，它可以减少对乙酰氨基酚诱导的 Jun 激酶 (JNK) 磷酸化和 CYP2E1 的激活。同时，HRW可以促进肝细胞有丝分裂，促进肝再生。在大鼠灌胃 20 mL/kg/天 28 天的条件下生物学上是安全的，通过减轻氧化应激可有效抑制缺血再灌注引起的肝损伤。饮用 HRW 后大鼠肝脏中的氧化还原相关蛋白基因（包括羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶）显着富集。在富氢培养基中培养后，抗霉素 A 诱导的肝细胞死亡得到显着抑制。然而，这并没有抑制肝星状细胞的活化。
在非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的动物模型中，血浆丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、IL-6 和氧化应激生物标志物 8-羟基脱氧鸟苷 (8-OHdG) 的肝脏表达和凋亡标记末端脱氧核苷酸转移酶介导的 dUTP-生物素缺口末端标记 (TUNEL) 阳性细胞在 HRW 组中减少。在 NASH 相关的肝癌发生模型中，与对照组相比，HRW 组的肿瘤数量显着降低。这些结果表明，HRW 可能是 NASH 或肝硬化的有效治疗方法。
在脂多糖 (LPS) 诱导的急性肝功能障碍动物模型中，用 HRS 治疗延长了中位生存时间并减少了肝功能障碍。此外，HRS 可显着降低肝组织的病理改变，如血清 IL-6 水平、TNF-α 水平、肝细胞气球样变、肝组织中髓过氧化物酶 (MPO) 和 MDA 水平 (p<0.05)。LPS处理后在肝组织中检测到细胞凋亡，并通过HRS处理减弱。HRS 还降低了磷酸化细胞外信号调节激酶 (p-ERK)、磷酸化 Jun 激酶 (p-JNK)、核因子-kappa B (NF-κB) 和第二线粒体衍生的半胱天冬酶 (Smac) 水平，并增加p38 激活 (p<0.05)。因此，HRS 可能通过减少炎症和细胞凋亡来减轻 LPS 诱导的大鼠急性肝功能障碍。在 90% 肝切除术的大鼠中，还发现 HRS 可减轻大规模肝切除术引起的肝损伤和急性肝衰竭的进展，这不仅是通过减轻氧化损伤，而且还通过减少炎性细胞因子（如 TNF）的产生-α、IL-6 和 HMGB-1，部分通过抑制 NF-κB 活化。
在阻塞性黄疸大鼠模型中，在胆管结扎 (BDL) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 水平、组织 MDA 含量、髓过氧化物酶活性、TNF-α、IL-1β、IL-6 和 HMGB1 水平后 10 天用显微镜评估肝损伤BDL 均显着增加。HRS 降低了这些标志物的水平并减轻了形态学肝损伤。肝苏木精伊红病理染色及大鼠肝功能检测揭示氢气对肝脏的保护作用。治疗 2 周对肝损伤有显着的保护作用，即改善血流动力学、减少纤维化、增加 NOSII 活性、增加抗氧化酶活性、降低脂质过氧化物水平和循环 TNF-α 水平。
在肝脂肪变性的细胞培养模型中，氢可以对脂质代谢表现出有益的生理作用。大量氢气，例如在含有 75% H₂、20% O2和 5% CO₂的气氛中，对HepG2细胞的活力没有明显影响。氢处理也可以降低CD36蛋白的表达，而对CD36 mRNA的表达没有明显影响。在接受 70% 肝切除术的猪中观察到相同的结果，即吸入氢气可以减少肝损伤。气管插管吸入2%氢气组，肝切除术后炎症因子TNF-α、IL-6水平明显降低；肝功能也有所改善。肝切除术后TUNEL染色组织凋亡指数的显微光度评价表明肝损伤的形态学改变得到缓解。进一步的研究使用不同浓度的氢气（1、2 和 3%）给药 1、3 或 6 小时。在肝移植前吸入 2% 氢气 1 小时的大鼠中，IL-6、TNF-α、Egr-1 和 IL-1β 的表达显着降低，并且 NF-κB、抗细胞凋亡的 mRNA 表达水平增加基因 HO-1、Bcl-2 和 A20 被发现。这些结果表明氢气激活了 NF-κB 信号通路。氢气吸入还以 FUNDC1 依赖的方式减轻脓毒症引起的肝损伤，从而防止体内脓毒症引起的肝损伤，并通过调节线粒体自噬来减轻肝损伤。总之，氢气在肝脏疾病中具有广泛的潜在用途；然而，需要更多的研究来阐明吸入的方法和量。
 

氢疗法在肝病中的临床应用

大量的动物实验提供了大量的证据表明氢疗法是一种非常有前途的肝病治疗方法。事实上，氢的合理利用已经解决了大量的临床问题。
口服 HRS 1 个月可改善全身内脏高动力循环和门静脉高压，降低循环炎性细胞因子、VEGF 水平和肠系膜氧化应激，降低肝内阻力和内脏血管舒张，抑制肠系膜血管生成标志物和血管生成，并抑制 HUVEC 管形成和迁移.实验结果表明 HRS 是治疗肝硬化并发症的有效保守方法。
在临床研究中也有关于 HRW 对肝病的影响的研究。慢性乙型肝炎（CHB）患者黄嘌呤氧化酶（XOD）和MDA升高，SOD和谷胱甘肽S-转移酶（GST）降低表明氧化应激明显，肝功能也明显受损。常规治疗组的氧化应激保持不变，而在另一个治疗组中，患者连续 6 周接受额外的口服 HRW（1,200-1,800 mL/天，每天两次），氧化应激得到显着改善。常规治疗组和HW治疗组的HBV-DNA水平和肝功能均有改善趋势。
与对照组相比，服用 HRW 接受肝脏肿瘤放射治疗的患者血液中活性氧代谢物水平降低，生活质量 (QOL) 评分更高。然而，肿瘤对放射治疗的反应没有差异。
氢气治疗可以显着减轻缺血再灌注引起的肝损伤的严重程度。在再灌注前通过门静脉注入用氢饱和的乳酸林格溶液 (5 ppm) 后 AST 和乳酸脱氢酶 (LDH) 水平的下降表明它可以应用于临床环境。治疗组显示血清 ALT 活性和脂质过氧化标志物降低，缺血再灌注后组织学变化减少。该治疗抑制了 HMGB1 的表达和释放，反映出对肝脏缺血再灌注的局部和全身炎症反应减少。HRS预处理可减轻肝移植后的急性肾损伤。它通过降低细胞凋亡率和抑制caspase 3和细胞色素c的表达来显着改善细胞凋亡。becline-1和微管相关蛋白light 3-II的表达上调，抑制和溶酶体相关膜蛋白。这表明氢减少了细胞凋亡，并且可能参与了介导的自噬的调节。研究人员指出，HRS 可能具有与乳果糖给药类似的再生促进作用，观察到炎性细胞因子过度增加和再生促进作用。几乎所有氢的临床研究都是作为随机对照研究进行的。我们建议饮用 HRW 超过 4 周很可能有益于肝功能障碍或非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)、CHB 和药物或辐射引起的肝功能障碍等疾病。氢气在肝病中的临床应用概述见表​（表格1.）
 

结论

尽管已经在某些领域进行了在肝病中使用氢的研究，其中保护作用与减少氧化应激和炎症损伤有关，但仍有许多领域需要探索。
氢疗法的给药方法：吸入分子氢气体和给予HRW或其他溶液是将分子氢引入体内的工具；然而，前者需要足够的医院和昂贵的医疗设施，后者的保存需要改进。此外，在日常生活中使用这些工具以连续方式将大量高浓度分子氢供应到我们的身体中并不容易。另一方面，通过大肠发酵生产氢气是一种更连续的体内供应氢气的方法 . 此外，氢疗法的给药方式可能会产生不同的效果，需要评估氢摄入量的标准来评估剂量效果。
氢疗对肝病的影响：在上述背景下，只有一项关于 HRS 对 CHB 患者影响的随机对照试验可以有力地证明氢疗对肝病的影响。其他氢疗法方法，包括吸入氢气或饮用 HRW，需要在患者中进行进一步的随机试验。
虽然很难说氢疗法是否具有直接的抗病毒作用，但它可能用于干扰病毒性肝炎引起的肝脏免疫炎症反应。
最后但同样重要的是，在脂肪肝、自身免疫性疾病和肝脏放疗后肿瘤化学损伤方面开展临床医学研究非常值得。此外，挑战包括需要进行更多的临床试验和研究，以研究氢疗法在肝病中的有效性。我们认为氢疗法值得进一步研究其在临床治疗中潜在的抗氧化和抗炎作用的潜在机制。