本文报道了一例56岁女性患者的案例研究，该患者被诊断为结缔组织病相关肺动脉高压（CTD-PAH），正在等待肺移植。尽管接受了标准治疗，但病情仍未缓解，因此开始采用氢气疗法作为辅助治疗（18，19）。
本研究已获得医院机构审查委员会（IRB）的批准，并遵循了相关指南（IRB编号：B202105106，批准日期：2023年7月18日）。所有患者均已签署书面知情同意书（编号：B202105106-24）。本研究遵循了本院的伦理标准以及《1964年赫尔辛基宣言》及其后续修正案或同等伦理标准。
详细病例报告内容
一名56岁女性患者因呼吸困难就诊，需要补充氧气。其病史可追溯至2013年7月，当时她因呼吸困难、咳嗽伴黄痰入住胸科病房。随后被诊断为干燥综合征（20）并发间质性肺病（ILD）（21）和肺动脉高压（PAH）（22）（见表I）。当时的胸部X光片显示血管纹理增粗、肋膈角变钝和心影增大（图1A）。超声心动图显示肺动脉（PA）收缩压为99 mmHg，右心房和右心室扩大，左心室（LV）呈D形，以及重度三尖瓣反流。胸部CT血管造影（CNYCT）未见充盈缺损，排除肺栓塞；同时显示肺动脉干、右心房（RA）和右心室（RV）扩大，进一步证实存在肺动脉高压（图1E和F）。患者出现口干、眼干和舌黏膜裂纹等症状，Schirmer试验显示双眼（OU）湿润长度<5 cm。小唾液腺活检阳性，核医学扫描显示唾液腺功能受损，抗Ro抗体阳性，确诊为干燥综合征（表I）（20）。她开始服用Revatio（西地那非）（图2），每日三次（TID），每次20 mg，以控制肺动脉高压，2016年因病情加重（7），加用Tracleer（波生坦）（图2）。2017年，右心导管插入术（RHC）显示平均肺动脉压（PAP）为39 mmHg，肺血管阻力（PVR）接近15 Woods单位，楔压为4 mmHg，提示为毛细血管前型、I组、结缔组织病相关肺动脉高压（23）。右心导管插入术（RHC）报告使其能够获得Opsumit（马昔腾坦）（图2）的保险赔付，每日一次（QD），每次10 mg，于2017年替换Tracleer（波生坦）。从2017年至2020年，她因需治疗基础疾病干燥综合征而多次住院接受类固醇治疗（6）。
表I.2013年8月22日，患者罹患间质性肺病（ILD）、干燥综合征以及肺动脉高压（PAH）伴心力衰竭（HF）。
图1.患者临床病程。（A）2013年8月7日的胸部X光片（CXR），显示双侧肺野肺血管增多，间质线增厚。（B）2024年4月12日的胸部X光片，显示双侧肺部出现模糊阴影和支气管扩张，双侧肺底出现网状结构。（C和D）2013年8月拍摄的高分辨率计算机断层扫描（HRCT）图像，显示磨玻璃样模糊影和间质线增厚。2013年8月拍摄的增强胸部计算机断层扫描（CT）显示肺动脉干扩张至4.04 cm，以及右心房（RA）和右心室（RV）扩张。
图2.肺动脉高压治疗的时间线。橙色方块表示评估肺移植和心源性休克后体外膜肺氧合（ECMO）及气管插管的时间。蓝色方块表示加用氢气作为辅助治疗后的病情稳定。绿色高亮部分表示加用氢气的时间。
肺动脉高压的治疗基于风险评估（24），直至2017年（图2），患者被认为处于低风险至中风险，通过两种药物（西地那非+马昔腾坦）进行控制。她的病情保持稳定，直至2020年10月，出现呼吸困难加重，伴有咳嗽和咳白痰，提示感染。2020年11月10日，患者出现严重呼吸困难、冷汗和发绀，血氧饱和度（SpO2）降至70%，需通过面罩给予100%氧气。血气分析和实验室检查显示，乳酸水平为5.2 mmol/L，脑钠肽（BNP）超过10,000 pg/mL，强烈提示心源性休克。患者被准备送入重症监护室（ICU），进行气管插管，并开始使用四种肺动脉高压药物（图2）。她的病情稳定并有所好转，避免了进一步恶化。2020年11月12日，开始评估心肺移植。她的病情持续改善，于2020年11月13日停用升压药，11月14日拔管，11月21日转入普通病房，氧气供应减至鼻导管2升/分钟。后续右心导管插入术检查仍显示肺动脉压力升高，这可能是由于长期高血压导致右心负担加重，最终导致衰竭。重症监护室（ICU）治疗后，她被转诊至国立台湾大学医院评估心肺移植。
回顾患者发病以来的记录，可以明显看出肺动脉压力持续升高，6分钟步行测试的距离也逐渐缩短。目前，患者被归类为高风险，仍需定期住院以控制病情。尽管病情相对稳定，但住院期间她的主要诉求仍然是呼吸困难。体格检查发现，患者患有轻度ILD湿啰音和提示严重心脏瓣膜病的全收缩期杂音，未发现其他显著异常。2020年，加用万他维（伊洛前列素）（图2），剂量为10微克/毫升，每次2毫升。2023年5月，开始加用氢气疗法（每日1粒胶囊）（图2）。氢气胶囊（PURE HYDROGEN）购自和和生物科技有限公司（中国台湾省台北市）。每粒胶囊含有170毫克富氢珊瑚钙，其中包含1.7×10^21个氢分子，这相当于24杯每200毫升含1200 ppb氢（或0.6 mM氢）的水。加用氢胶囊辅助治疗后，患者体内CD127+ Treg细胞数量增加，抗Ro抗体减少，B细胞亚群减少（图3和图4），且临床症状和体征趋于稳定。服用氢胶囊后，未观察到不良反应或事件。采用流式细胞术和血清学检查进行全血分析，以评估氢疗法前后免疫细胞和自身抗体的变化。对于后续的流式细胞术全血分析，使用标准荧光染料制备方法和含干燥试剂的荧光抗体试剂盒（美国加利福尼亚州布里亚市贝克曼库尔特公司）制备血样。方法、步骤、免疫表型分析及细胞分群均按照先前描述的程序进行（17, 25, 26）。我们对氢疗法前后的免疫表型标志物进行分析，发现治疗后CD127+ Treg细胞数量增加，B细胞亚群减少（图3）。此外，本研究遵循CARE报告指南（2013年CARE清单）。
图3. 氢气疗法前后的免疫表型变化
进行了19次全血分析：氢气疗法前（截至2023年2月18日）和疗法后（从2023年5月18日至2024年3月25日）。
(A) CD127+Treg百分比变化，显示氢气疗法后呈上升趋势。
(B) Tr1细胞百分比变化，显示氢气疗法后呈上升趋势。
(C) B细胞CD21+百分比变化，显示氢气疗法后呈下降趋势。
(D) 浆细胞CD19+IgM+百分比变化，显示氢气疗法后呈下降趋势。
(E) 转换记忆B细胞CD21+百分比变化，显示氢气疗法后呈下降趋势。
(F) B细胞HLADR+百分比变化，显示氢气疗法后呈下降趋势。
(G) 浆细胞百分比变化，显示氢气疗法后呈下降趋势。
(H) 浆母细胞CD19+IgM+百分比变化，显示氢气疗法后呈下降趋势。
SM：转换记忆（Switch Memory）。
图4.氢气治疗前后抗Ro抗体的免疫表型变化。全血分析进行了二十次：氢气治疗前（截至2023年3月6日）和治疗后（从2023年5月18日至2024年5月20日）。氢气治疗后，抗Ro抗体显示出下降趋势。
结论
氢气具有多方面的作用机制，包括强效的抗氧化、抗炎和抗凋亡效应（8），因此氢气治疗疾病的潜力是充满希望的。涉及Nrf2由H2激活的复杂相互作用表明，H2可能通过增强Nrf2活性及其下游抗氧化反应间接减轻氧化应激。可能需要在临床环境中进一步调查Nrf2。氢气在各种疾病中的广泛应用凸显了其多功能性和安全性，这促使进一步研究其作为新型治疗方法的潜力。这在像CTD-PAH这样的条件下尤其相关，其中氧化应激和炎症起着关键作用。
