氢气对药物成瘾者的应用价值
文章来源：admin发布日期：2023-08-22 18:21浏览次数：
研究亮点：按照研究结果，氢气吸入和氢水对解毒者神经精神障碍有帮助，这种作用和肠道菌群优化有关系。不过，氢气并不能抑制患者吸毒的愿望。
l患有精神障碍的甲基苯丙胺滥用者的肠道微生物群特征改变。
l女性甲基苯丙胺使用者的肠道微生物组成，拟杆菌和罗氏菌属减少。
甲基苯丙胺 （METH） 是一种高度成瘾的苯丙胺类兴奋剂 （ATS），对社会和人类健康造成持续危害。《2021年世界毒品报告》显示，2015年至2019年期间发现的ATS实验室中有95%以上用于制造甲基苯丙胺。2019年估计有2700万ATS用户，其中三分之一以上居住在东亚和东南亚。METH 成瘾是一种慢性脑部疾病，涉及奖励、压力、学习、记忆和动机。由于 METH 的易得性及其对中枢神经系统 （CNS） 的不可逆转的损害，近年来，METH 成瘾及其由此产生的神经精神疾病（包括焦虑、抑郁和精神分裂症）的问题变得越来越严重。尽管大脑中的多个神经网络，包括奖励系统和中枢免疫系统，可能参与MET诱导的成瘾和精神症状的发展，但其潜在机制在很大程度上仍然难以捉摸。
来自动物和人类研究的越来越多的证据表明，肠道微生物组在调节大脑功能、情绪、压力和对奖励（包括滥用药物）的行为反应方面起着至关重要的作用。 在肠道微生物群耗尽的小鼠中观察到对阿片类药物奖励的异常行为反应，进一步强调了奖励处理受损和肠道生态失调之间的反馈途径。研究表明，导致肠道通透性增加的肠道微生物群疾病在抑郁症、焦虑症、压力、认知障碍和睡眠障碍的病理生理学中起着重要作用，这些在 METH 使用者中很常见。此外，肠道微生物组衍生的化合物，包括氢（氢气）、色氨酸和短链脂肪酸 （SCFA） 通过氧化应激、外周免疫和代谢途径参与介导肠道微生物组对神经功能的影响。然而，鉴于我们目前对肠道微生物组和药物成瘾的理解，很少有研究检查肠道微生物组，药物成瘾和精神障碍之间的关系，特别是在人类中。
现有的METH成瘾治疗方法，包括认知疗法和替代疗法，由于侵入性和严重的副作用而受到限制。因此，开发新的、无创的、无害的行为或药理学疗法，以有效治疗METH成瘾是紧迫和必要的。分子氢（氢气），作为一种具有独特抗氧化能力和抗炎特性的新型医用气体，是一种创新和潜在的治疗策略，用于预防和治疗多种神经系统疾病，包括神经性疼痛、阿尔茨海默病、帕金森病和情绪障碍。动物模型和人体临床研究中的氢气的使用方法大致分为两种类型：饮用富氢水（HRW）和吸入氢气气体。我们实验室先前的研究表明，HRW干预可以减轻甲基苯丙胺给药引起的神经毒性和海马突触可塑性损伤，从而改善小鼠的行为敏化，空间记忆障碍和抑郁样行为。然而，几乎没有关于吸毒成瘾者的氢干预的研究。
在本研究中，我们使用16 S rRNA基因测序来测试甲基苯丙胺成瘾对人类肠道微生物群的影响，并使用自我评估量表研究氢分子干预对METH成瘾者药物渴望和精神障碍的影响。本研究旨在为甲基异丙胺诱导的成瘾和精神疾病开发有效的治疗靶点。
众所周知，频繁使用精神兴奋剂会导致异常行为和严重的精神障碍，例如焦虑和抑郁，这可诱发药物复发并显著增加自杀行为和死亡率的风险。METH 是一种被广泛滥用的中枢神经系统 （CNS） 精神兴奋剂，具有很高的成瘾可能性和精神障碍。先前的研究表明，METH 滥用会改变人类和动物的粪便微生物群组成，这反过来又可能通过肠脑轴影响中枢神经系统。没有确定的药物治疗 METH 滥用，因为特定的神经生物学机制很复杂，尚未得到充分和系统的阐明。氢分子（氢气），被认为是一种新型的天然抗氧化剂，与大多数生物分子反应的能力低，具有潜在的治疗益处。本研究从肠道菌群的角度出发，主要探讨不同氢干预方法对甲基苯丙胺滥用者与精神障碍潜在关联的影响。
与大多数纵向人口研究一样，我们按性别、年龄、婚姻、教育和就业分析了纳入的人口，以评估社会因素对研究的影响。如前所述，我们的结果显示 METH 成瘾者的 SDS 和 SAS 指数增加。有趣的是，氢干预在三个月的随访后显著降低了女性解毒成瘾者的SAS和SDS指数。此外，我们发现分子氢干预，包括饮酒和吸入，通过比较这两种不同的氢干预，都显著改善了这些METH成瘾者的精神障碍。越来越多的证据支持海马突触可塑性和神经毒性的改变与焦虑和抑郁症状密切相关。因此，有人提出，甲基乙二醇诱导的氧化应激产物和炎症因子的增加，导致突触蛋白合成和结构损伤减少，最终导致抑郁症状。我们早期的动物实验发现，施用氢气METH 暴露后抑制 METH 诱导的抑郁样行为，减少海马突触可塑性损伤、对氧化应激的反应、神经炎症和神经毒性。作为一种温和的气体，由于氢气.氢气对生理机能也没有直接影响，如体温、血压、pH 值或 pO2 (周等人，2019）。上述结果和研究表明，氢给药可能是METH成瘾者精神障碍的潜在治疗策略。然而，我们发现氢气干预前后VAS指数没有显著变化。这一结果可能是由于所包含的METH成瘾者处于解毒阶段。
视觉模拟量表（VAS）是一种自我报告的量表，由一条水平线组成，通常长10厘米（100毫米），由两个提及渴望的口头描述符号锚定在极端。成瘾者被要求在最能描述他们在氢干预前后对甲基苯丙胺的渴望的点上打勾。自我评估抑郁量表（SDS）和自我评估焦虑量表（SAS）被广泛用于评估个人的精神状态，由Zung等人设计，并由美国教育，卫生和福利部推荐。SDS和SAS量表都包括20个关于精神病性情绪症状，精神运动障碍，躯体障碍以及焦虑或抑郁的精神障碍的问题。为了回答每个问题，成瘾者选择了最能描述他们精神状态的选项。每个问题都以 1-4 的李克特类型量表或反向评分（“一点时间”、“一些时间”、“大部分时间”和“大部分时间”）评分。原始总分是通过汇总 20 个问题的总分获得的，并转换为百分位标准分数。根据评分规则，最终得分代表药物渴望、焦虑和抑郁的严重程度。根据SDS和SAS，抑郁症和焦虑症的临床诊断是由河北医科大学心理健康研究所的神经科医生和精神科医生组成的专业小组做出的。
在哺乳动物中，氢气由肠道细菌在厌氧代谢过程中自发产生以产生能量，并通过氢化酶酶分解代谢以提供电子。当厌氧肠道微生物使用未完全氧化的营养底物（如丙酮酸）作为末端电子受体，部分还原它们以产生能量时，就会发生细菌发酵，这是细菌氢气生产。作为一种神经保护气体，氢气可以穿过血脑屏障（BBB），穿透生物膜，并扩散到细胞质和细胞器中。氢气通过抗氧化、抗炎、抗凋亡调节、肠道微生物群调节、线粒体功能保护和保护 BBB 完整性等多种潜在机制，对神经系统疾病（情绪障碍、认知功能障碍等）具有显著的神经保护作用。然而，由于肠脑轴之间的复杂关系，肠道微生物群在氢气METH使用障碍的治疗尚不清楚。我们假设METH诱导的产氢细菌生态失调可能导致METH滥用者体内氢浓度降低和抗精神病疾病恶化。接下来，我们从肠道微生物群的角度讨论了分子氢对MET诱导的精神障碍的改善作用。
与之前的研究类似，我们发现M.HCs和F.HCs组之间的肠道微生物特征存在性别特异性差异，例如OTU的数量，α多样性和肠道微生物结构。这一结果的一个可能原因是类固醇激素水平与肠道微生物多样性和组成有关。同样，METH组的肠道微生物特征在男性和女性之间显著不同，这表明性别在METH滥用中也起着潜在的作用。已经确定了广泛的差异，表明性二态性，包括但不限于与性腺激素有关，可以影响物质的急性作用，其长期后果以及物质使用障碍（SUDs）的治疗。
考虑到性别和药物滥用都在一定程度上导致肠道微生物群的差异，对健康对照组和同性别的甲基成瘾队列进行了16 S rRNA分析。我们发现OTU的数量和α多样性指数存在差异，包括香农，辛普森，ACE和Chao1指数，这表明M.METH和F.METH组的细菌多样性较低。这些结果与另一篇关于 METH 使用者肠道微生物改变的文章一致。然而，之前已经报道过 METH CPP 大鼠的粪便微生物多样性更高，剂量倍数暴饮暴食的 METH 小鼠不断升级。对动物相关变量的严格控制，包括生活环境、年龄、性别等，可能对人类和动物研究中的这些不同结果做出了巨大贡献。尽管肠道微生物多样性的发现与一些动物研究不一致，但许多分类群值得进一步研究。根据PCoA的结果，M.HCs（F.HCs）组和M.METH（F.METH）组之间的肠道微生物群组成存在差异。许多研究强调了氢气生产和罗氏菌属属和拟杆菌属。我们的16 S rRNA测序结果表明，F.METH组中这些产氢细菌的含量降低。目前，罗氏菌属和拟杆菌对焦虑和抑郁的影响主要集中在细菌代谢物上。先前的研究表明，产生丁酸盐的罗氏菌属可能是一种潜在的精神生物，拟杆菌类可以改变肠脑代谢信号以调节焦虑样和抑郁样行为。虽然H的具体机制2，这两种肠道细菌的代谢产物，在这个过程中仍然未知，我们的研究首次提出了这些肠道细菌可能通过代谢物H在METH诱导的抑郁和焦虑中发挥有益作用的假设。2.值得注意的是，拟杆菌与SDS和SAS指数呈负相关，表明产氢细菌与神经精神疾病（如焦虑和抑郁）之间存在潜在关联。虽然目前还无法量化体内氢浓度，但上述结果也部分证实了我们的假设，为后续的分子氢治疗奠定了理论基础。
最近的研究表明，分子氢治疗可以缓解化疗引起的神经性疼痛和葡聚糖硫酸钠 （DSS） 诱导的慢性溃疡性结肠炎，并通过改善肠道细菌生态失调，促进肠道炎症期间共生大肠杆菌的生长。有趣的是，比较两种不同氢干预前后的16 S rRNA测序结果，我们发现仅吸入氢气增加了肠道细菌的OTU数量和α多样性，并改变了甲基甲烷成瘾人群的肠道微生物结构。我们推测，分子氢的体内循环途径是这些不同氢干预结果不一致的主要原因。一项研究表明，与腹膜内、静脉内或口服给药相比，吸入氢气导致氢气浓度升高的速度更慢。吸入后，升高的氢浓度维持至少60分钟。同时，肠道微生物组成和结构的变化也是一个漫长的过程。一项研究指出，即使使用粪便微生物群移植（FMT）来重建肠道微生物群也需要长时间重复治疗才能达到治疗目的。因此，吸入氢气引起的氢气浓度缓慢上升可能对应于肠道微生物群改变的漫长过程，导致不同的氢干预诱导不同的肠道微生物特征。
需要进一步的研究来解开潜在混杂因素对这些关联的贡献，特别是饮食和METH滥用的持续时间。根据目前的VAS数据，我们还无法确定氢干预是否在抑制METH成瘾后的药物渴望方面具有潜在作用，这是我们研究的局限性之一。此外，还需要纵向研究来解开神经精神疾病与男性METH滥用者之间的因果关系，阐明分子氢的治疗效果。由于目前的研究是基于一小部分参与者样本，因此仍需要进一步的动物实验来确定氢干预改善METH成瘾者精神障碍的特定分子机制。
在本研究中，我们发现甲基苯丙胺诱导了女性METH成瘾者的精神障碍并降低了产氢属菌的相对丰度。首次表明，氢分子改善了METH诱导的焦虑，抑郁和肠道微生物特征。综上所述，基于我们目前的研究，可以得出结论，氢分子在降低METH滥用者精神症状风险方面可能具有潜在的应用。需要进一步的研究来说明分子氢在甲基苯丙胺诱导的神经精神疾病进展中的贡献和机制。
