氢气在眼科学领域的应用
文章来源：admin发布日期：2023-08-08 18:06浏览次数：
氢气作为自由基清除剂在2007年的[1]中首次被报道。此后氢气治疗疾病的有效性已经在各种研究中被报道。如果氧化应激或活性氧（ROS）参与了某一疾病的病理过程，那么氢气在眼科领域的使用被认为是一种合理的应用。在这篇综述中，最近的研究评估了氢气抗氧化这一应用在眼科领域的关系。
Takahashi H. Application of Hydrogen in Ophthalmology. Curr Pharm Des. 2021;27(5):592-594.
有研究采用动物模型研究氢气在视网膜缺血再灌注（I/R）损伤[2]中的影响。这是第一个揭示氢气在眼科领域的有用性的研究。视网膜中央动脉阻塞（CRAO）是最严重的眼病之一，经常导致视力丧失。与心肌梗死类似，视网膜组织首先受到缺血损伤，然后再发生由自由基引起的再灌注损伤。先前研究表明，抗氧化剂可以减少视网膜损伤，但通过循环给药提供抗氧化剂并不容易，需要注射到眼睛中。因此，没有任何实质性副作用的抗氧化试剂是非常可取的。在此背景上，研究人员研究了氢气在视网膜中央动脉阻塞中的有效性。通过提高眼压（IOP）60分钟诱导大鼠视网膜缺血。将氢气气体溶解在生理盐水中直到达到饱和水平，然后在缺血和再灌注期间持续在眼表注射氢气溶液。玻璃体中的氢气浓度瞬间升高。虽然在I/R过程中，眼压短暂升高时产生ROS的来源和机制尚不清楚，但ROS主要通过凋亡损害视网膜神经节细胞层、内核层和外核层的神经元。氢气溶液显著降低了4-羟基壬烯醇（HNE）、8-羟基-2-脱氧鸟苷（OHdG）和TUNEL阳性细胞，这表明氢气保护了脂质免受过氧化和DNA免受氧化，从而减少了I/R损伤后随后的视网膜细胞死亡，从而防止了视网膜变薄。本研究结果表明，氢气溶液对急性视网膜I/R损伤是一种有效的神经保护和抗氧化治疗方法。
后来更多研究已经证明氢气与视网膜损伤氧化应激引起的问题，如光诱导视网膜损伤[3,4]，谷氨酸兴奋性视网膜损伤[5]，神经视网膜功能障碍糖尿病视网膜病变[6]，创伤性视神经病变[7]，光感受器变性[8]，年龄相关性黄斑变性（AMD）[9]和分支视网膜静脉阻塞[10]。在这些研究中，年龄相关性黄斑变性AMD研究[9]被认为是重要的，因为这种疾病是世界各地发达国家视力丧失的最常见原因之一。利用AMD动物模型研究了灌胃富氢气水的作用。这些研究表明，这些AMD模型中的视网膜损伤与凋亡途径有关，而富含氢气的水则有效地逆转了凋亡诱导的作用。富含氢气的水通过增加Sirt1的表达来产生抗凋亡作用，据报道Sirt1具有抗凋亡和抗氧化应激作用[4]。因此，这些研究结果提示氢气可能是一种很有前途的AMD治疗方法。此外，氧化应激似乎在葡萄膜炎的发病机制中起着关键作用。进一步的研究检测了在内毒素诱导的葡萄膜炎动物模型中腹腔注射富含氢气的生理盐水。氢气治疗虽然不能明显减轻葡萄膜炎，但也能抑制房水蛋白的升高，提示氢气对葡萄膜炎患者[11]有一定的抗炎作用。
在角膜碱损伤中，由于与病理性血管生成相关的角膜混浊，可能导致严重的视力损伤，角膜中ROS的产生增强。结果表明，损伤后立即用氢气溶液立即冲洗角膜可显著减少血管生成，防止角膜透明度的丧失，这提示其可能作为一种新的治疗角膜碱烧伤[12,13]的治疗方法。中波紫外线照射角膜也会导致氧化应激，并可导致瘢痕的形成和新生血管的形成。通过氢气治疗，抑制氧化损伤，使角膜愈合，恢复透明，进一步提示氢气可能是一种新的预防角膜光损伤[14]的方法。
干眼症是世界上最普遍的眼表疾病之一。在干眼症的受试者中，不仅是泪液体积，而且泪膜的稳定性也很重要，因为泪膜的适当稳定性对视觉功能至关重要。在川岛等人的一项独特研究中，他们使用视觉显示终端[15]证明了产氢气牛奶在防止受试者撕裂稳定性降低方面的有效性。在牛奶溶液中添加肠道中产生氢气的活性成分制备的产生氢气牛奶后，与正常牛奶相比，泪膜稳定性明显优于正常牛奶。作者推测，肠道细菌产生的氢气可通过血液循环运输到泪腺组织，并降低了这些氧化应激。
在使用氢气进行治疗干预的各个领域中，氢气在白内障超声乳化手术中的应用似乎是最简单和合理的应用。目前，大多数白内障手术都是采用超声乳化术，采用高强度超声能量进行晶状体碎裂和乳化。随着手术设备和技术的发展，超声乳化手术的安全性和有效性得到了显著提高。然而，由于超声乳化术的应用已经扩大到包括具有硬晶状体核的成熟白内障，乳化术需要更大的超声能量。因此，这可能导致更大的角膜内皮损伤的风险。此外，过度的角膜内皮损伤会导致角膜水肿，从而导致大疱性角膜病变（BK）。由于人角膜内皮细胞缺乏在体内再生的能力，角膜移植是唯一有效的治疗方法。最近一项关于日本BK的全国性调查得出结论，白内障手术是穿透性角膜移植术[16]最常见的原因。英国和美国最近的研究表明，白内障手术在内皮性角膜移植术[17,18]的适应症中仅次于Fuchs的内皮性营养不良。因此，预防超声乳化手术中角膜内皮损伤仍然是白内障外科医生的重要问题。术中被认为是导致角膜内皮损伤的因素，包括晶状体核碎片与角膜内皮的碰撞、局部温度升高、气泡或超声能量过多。除了这些因素外，自由基已被证明在角膜内皮损伤中发挥重要作用。高强度超声振荡在水溶液中引起空化，从而通过一种称为声分解（水→OH + H）[19]的现象产生自由基。
通过使用电子自旋共振（ESR）分析[20]，研究人员证实了在临床白内障超声乳化手术条件下，模型眼前房中羟基自由基（OH）的产生。使用氧化应激标志物8-OHdG [21]证实了与白内障超声乳化手术相关的自由基确实会导致动物眼角膜内皮的氧化损伤。超声乳化手术的标准程序之一是在应用超声能量前将前房注射到眼科粘胶外科装置（OVD）。OVD的主要成分是透明质酸钠，它是一种自由基清除剂。在之前的眼部模型研究中，研究人员发现了OVD对ESR [20]引起的OH的清除作用。然而，该材料的效果取决于其在超声乳化过程中在前房的保留。
据报道氢气在体外选择性清除OH，并在体内[1]显示出治疗性抗氧化活性，据此研究人员提出了一种新的方法，利用氢气在手术中免受氧化损伤。在体外和动物模型[22]中研究了氢气溶解在冲洗溶液中对超声振荡的影响。体外ESR分析清楚地表明了氢气在降低OH产生方面的作用，而动物研究显示了其在保护角膜内皮免受氧化损伤方面的显著作用。
图(1) 患者超声乳化术后第1天裂隙灯和镜面显微镜的典型临床过程。与对照溶液相比，氢气溶液下的角膜水肿明显较轻。此外，镜面显微镜（x 3oo）显示，与对照组相比，氢气溶液组的角膜内皮细胞损伤明显更轻。
在评估了这些结果后，下一步是继续进行临床试验[23]。设计了一项单中心、前瞻性、随机、双盲临床试验，对32例双眼核硬度相似的白内障患者进行单眼超声乳化化术，对侧眼采用常规溶液。主要的结果指标是角膜中心的角膜内皮细胞密度，使用非接触镜面显微镜测量。冲洗液中的氢气对减少超声乳化手术引起的角膜内皮损伤有显著作用。图(1)显示了一个典型的例子，氢气的作用在裂隙灯和镜镜照片中都有清晰的显示。由于术后第二天出现角膜水肿并不罕见，因此氢气的效果是令人惊讶的。此外，这些结果表明，超声乳化术引起的角膜内皮损伤是由氧化应激引起的。由于氢气在许多病理条件[24]中具有细胞保护作用，这种间接作用是可以预料的。然而，在超声乳化手术过程中，氢气的作用是直接而明确的。氢气立即清除了超声功率产生的OH，从而抑制了白内障超声乳化术中产生的氧化损伤
虽然氢气在视网膜损伤、角膜碱损伤、超声乳化白内障手术的一些研究中得到了明确的证明，但其在眼科领域的应用尚未得到充分评价。由于在眼表给药后，可以在眼部组织内获得足够的浓度，因此氢气疗法非常有希望广泛应用于眼科领域。
