氢医学从基础到临床

介绍一篇太田成男教授于2012年发表的一篇文章，文中也提到我们研究小组进行含氢生理盐水滴注实验。虽时至今日，这篇文章依然具有很高的参考价值。我们曾经进行过分段介绍，这次进行全文推荐。感谢黄大卫先生提供的资料。

氢医学从基础到临床

氢医学的现状：从基础医院走向临床医学

太田成男

ShigeoOHTA

日本医科大学大学院医学研究科抗老化科学系专业细胞生物学领域教授

1.前言

氢分子(H2)作为生物体内有效的抗氧化剂发挥作用，可以运用在抗氧化改善和预防当中，2007年这发表在NatureMedicine上1)。此后，在5年间有超过200篇的关于H2的抗氧化改善方面的论文发表，证明除了抗氧化作用之外，它还有抗炎症作用、抗过敏作用、能量代谢促进作用等多样功能2,3)。现在,多方面的临床试验已正式开始，对人的有效性也逐渐得到证明。H2的摄取方法丰富多样，吸氢气、注射溶解了H2的点滴液、饮用溶解了H2的水、用溶解了H2的水泡澡沐浴、使用含氢化妆品等，期待今后的应用范围更广泛。H2隐含着超越以往观念的可发挥显著效果的潜力(图1)。

2.活性氧种的产生和消除：与衰老和与生活习惯病之间的关系

氧化应激是由于活性氧的增加所引起的过度氧化状态造成的一种应激反应，并且人们普遍认识到它是促进衰老进程并导致生活习惯病的原因之一。活性氧不同种类之间的转变情况如图2所示。

由于活性氧种具有强氧化能力会氧化其他生物物质，因此消除活性氧种的系统在生物体内非常发达。·O2-通过超氧化物歧化酶转化为过氧化氢(H2O2)，H2O2通过谷胱甘肽酶或过氧化氢酶转化为水并完成解毒。

·O2-和H2O2在高浓度情况下虽具有细胞毒性，但在低浓度情况下则具有重要的生理作用。也就是说，在许多信号传输级别中作为调节信号分子发挥作用，对细胞凋亡、细胞增殖、细胞分化等这些对生物来说非常重要的过程进行调节。并且，它们还具有诱导抗氧化酶分泌以提高对氧化应激的耐性水平的作用。高浓度的H2O2在髓过氧化物酶作用下转变为次氯酸，抵御细菌侵袭。另外，另一种活性氧类物质一氧化氮(・NO)作为神经传导物质发挥作用，对血管扩张也是必需的。因此，如果将·O2-和H2O2、・NO等活性氧种全部去除掉的话，可以预见一定会损害各种各样的生物体功能，亦即产生副作用。人们一直以来都期待能通过摄取抗氧化物质来抑制衰老进程、预防生活习惯病，但实际上根据流行病学调查的结果，多数抗氧化物质对预防生活习惯病都不太有效4)，甚至过量摄取反而会产生反效果5)。其原因可能就在于，抗氧化物质过度地消除了生物体所必需的活性氧种。

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·O2-会还原Fe3+和Cu2+等过渡金属离子(·O2- + Cu2+→O2 + Cu+)，这些还原型金属离子(Fe2+和Cu+)作用于H2O2后生成羟基(·OH)(Fenton反应，H2O2 + Cu+→·OH + OH-+ Cu2+)。或者，将过渡金属当成催化剂，·O2-与H2O2发生反应而生成·OH(Haber-Weiss反应，·O2- + H2O2→·OH + OH-+ O2)。·OH是氧化能力最强大的自由基，能不加选择地与核酸、脂质和蛋白质发生反应并破坏它们。去除这些·OH对体内抗氧化作用而言是最为重要的。并且，通过清除由炎症引起的过量·OH有望起到抑制炎症损伤的作用。

3.氢分子的性质

只要不存在电子受体，H2就不会在水中离解，也不会变成氢离子(质子=H+)。请注意，在线粒体的内膜间出现氢离子浓度梯度并产生电能势(译注Electrical energy potential)，但它与本文所述的H2不是一码事。

H2没有极性且分子量很小，所以它既可以是脂溶性的，也可以是水溶性的。H2在1个大气压下在水溶液中的溶解度大约是0.8mM，也可同等程度地溶解在油中。而且，其扩散速度比其他物质快得多。实际上，H2能穿过细胞膜到达细胞内的核和线粒体，保护细胞器和遗传基因免受氧化应激的损伤1)。

H2无论是在无细胞系统的化学反应中还是在细胞内，都不会将·O2-、H2O2或·NO加以还原，但会中和·OH和过氧亚硝基(ONOO-)。·OH和ONOO-比·O2-和H2O2以及·NO更具氧化性，H2选择性地中和·OH那样的氧化力强的活性氧种1)。但与其说H2应是氧化力强的活性氧种的清道夫，倒不如说它只被强力氧化剂所氧化。也就是说，要中和氧化力强的氧化剂其实不需要太强大的还原力。为中和·OH，是没有必要去追求还原力强大的物质的。

安全的抗氧化剂的要求，是不会因为还原力过强而搅乱生物体内反应，并且能在保留必需活性氧种的前提下，只选择性地清除有害的活性氧种。为了使抗氧化剂在体内有效地起作用，能够到达到需要它们的地方要比还原力的强弱更为重要。由于H2可以进入细胞并迅速到达作为遗传基因仓库的细胞核与活性氧种发生源的线粒体，所以它具备了理想的抗氧化剂的特征1)。

H2和・OH之间的反应速度系数在水溶液中求得，是谷胱甘肽中和・OH的速率的百分之一。并且由于・OH的寿命极短，因此难以通过水溶液的化学反应速度理论来解释H2中和・OH的这种现象。在细胞内复杂的微环境下，在水溶液中得出的速度系数也许不能照搬套用，可能在很大程度上依赖于氢的扩散速度。事实上，在细胞内，H2对・OH的中和作用已在培养细胞系和in vivo实验中得到证明1,6)。

4.吸氢的效果

当给予动物吸氢时，其血液中的H2立即增加1)。甚至在血流停止的情况下，H2也可以扩散到达患处(图3)2,3)。这是与传统药物迥异之处。小动物疾病模型实验结果表明，吸氢气对于在脑梗塞、心肌梗塞和器官移植之时产生的缺血再灌注引起的急性氧化应激损伤极为有效(图4)。发挥作用的有效氢气浓度均为1〜2%，此浓度下氢气绝不会燃烧或者爆炸。并且，将氢气瓶搬进病房法律上也没有任何问题。

不仅是小动物，对犬的缺血再灌注损伤也被证明有效，目前针对心肌梗塞的全面临床试验已经开始了。

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5.点滴注射和腹腔注射含氢生理盐水的效果

上海的Sun等人的研究小组把H2溶解在生理盐水中并通过静脉注射方式输注H2 7)。在紧急情况下，溶解了H2的溶液的滴注也许将被用在改善上。与吸氢相比，滴注时摄入体内的氢分子的量比较少，这么少的量为何也能够发挥出这样的效果，这是今后应该关注的点。目前，针对中风患者进行氢气滴注改善也在进行中8)。

6.氢水饮用的改善和预防效果

饮用溶解了H2的水(氢水)非常方便，从不改变日常生活方式就能预防由氧化应激所造成的生活习惯病这个角度来看，更具现实意义。饮用氢水后，H2会暂时积聚在肝脏(图5)9)。人喝氢水的时候，所摄取的H2的40%在体内被消耗 10)。消耗量会因抗氧化维生素而减少，但因运动而增加，所以可以肯定它一定是用在了消解氧化应激这方面。

喝氢水对预防生活习惯病是有效的，这已在多种模型动物实验中得到证明。作为以氧化应激为主要原因的动脉硬化模型，ApoE缺损小鼠(apoEC(-/-))6个月左右就能观察到动脉硬化。在此期间，给小鼠持续喝氢水时，动脉硬化斑块明显变小了11)。此外，已经发现氧化应激会在身体或心理的压力影响下而增强，长期对小鼠进行身体性拘束后，其记忆能力受损。当给小鼠施加身体性拘束的同时，给小鼠喝氢水的话，其脑内氧化应激得到缓解，并且记忆力的下降得到了抑制12)。现在，针对轻度痴呆患者的临床试验也在进行，正等待结果的发表。

此外，作为抗癌剂的顺铂会促进氧化应激并产生副作用(肾障碍)，但通过吸氢和饮用氢水的方式得到了抑制。临床试验上，已经陆续报道了氢气在糖尿病13)、放射改善的副作用14)、线粒体病15)中的作用。对帕金森病模型动物喝氢水的显著，甚至在引起帕金森病的疾病状态后喝氢水也能起到改善作用16)。亦即，不只是预防作用，也证实了具有改善作用。目前，正在对帕金森病患者进行临床试验，其结果有待发表。

7.氢分子的多样化作用

除抗氧化作用外，H2还证明具有抗炎作用17)和抗过敏作用18)。饮用氢水后，inter leukin(IL)−1β和IL-6等抗炎性激素的基因表达减弱了，信号分子的磷酸化发生了改变2,3)。

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此外，H2具有促进能量代谢的作用。当给糖尿病模型的瘦素受体缺陷小鼠(db / db小鼠)喝氢水时，其肥胖问题得到解决，血糖和甘油三酯水平降低9)。长期给喝氢水时，其促进能量代谢的激素成纤维细胞生长因子(FGF)21等的基因表达增加了，与脂质代谢相关的基因组的表达也增加了。已证明运动员摄取氢水时，血中乳酸的增加受到抑制且疲劳减轻19)，原因可能脂质代谢增强了。

关于H2是以怎样的机制来调节基因表达和磷酸化的呢?包括与H2抗氧化作用之间有什么联系?这些问题尚不清楚。

8.对未来前景的期待

除非其浓度高于4.7%，否则氢气不会点燃。由于氢气具有难以变成气泡的特点，因此吸氢已经被用在了深海潜水员预防潜水病上，且已经显示出很高的安全性20)。在日本，1995年就批准了氢分子可用于食品，2004年氢水的销售已被许可。此外，当在溶解有氢气的热水中泡澡时，H2只需10分钟就能通过皮肤抵达全身。

自2007年提出氢医学以来，几年内就开始进行临床试验，其有效性正逐步得到认可。期待作为最小和含量最丰富的分子H2能在不久的将来被广泛地用于改善和生活习惯病的预防。

(注)市场上销售的声称相关概念等的健康饮品或保健品，与本研究和本文毫无任何关系，特此声明。另外，由于氢分子很容易从塑料瓶中逃逸，所以塑料瓶装的所谓“氢水”产品中不含H2。

引用文献

1)Ohsawa L et al.,Nat.Med.,13,688−694(2007)

2)Ohta S.,Curr.Pharm.Des.,17,2241−2252(2011)

3)Ohta S.,Biochim.Biophys.Acta.,1820,586−594(2012)

4)Steinhubl S.R.,Am.J.Cardiol.,101,14−19(2008)

5)Bjelakovic G.et al.,JAMA,297,842−857(2007)

6)Chuai Y.et al.,Biochem.J.,442,49−56(2012)