氢气是有希望的神经保护剂！

美国纽约州立大学石溪大学医院Adrian Marchidann最近在《Future Neurol》发表了一篇Editorial文章，提出氢气是下一代神经保护剂的新概念，第一时间介绍给大家。其中观点属于原文作者。
 

 

中风是当今世界威胁人类生命的最重要疾病。每年美国大约79.5万人发生中风，其中61万是首次发生。缺血中风的改善策略就是尽快恢复血流，恢复血流的方法是采用药物和血管介入方法。但是中风的问题依然严重，因为继续是导致死亡和能力丧失的最重要原因。据估计，现在有中风史的20岁以上美国成人高达720万。中国情况也不容乐观，中风和心肌梗塞是导致中国人死亡的最重要原因，国家倡导的健康中国行动计划也把预防中风作为重要内容。
 

脑缺血一旦发生，即使尽快恢复血流，脑组织细胞损伤也不能避免，所以保护神经细胞是中风学研究的重要工作。许多中风动物模型中显示一些药物分子具有神经保护作用，可惜所有神经保护剂都没有成功进入临床。脑缺血的病理过程复杂，单一分子很难同时成功阻断细胞凋亡和细胞毒性效应。另一个困难是这些神经保护剂很难跨过脑缺血组织半暗区扩散到目标组织。潜在成功的神经保护药物必须是：容易在组织中扩散、拥有多种病理干预效应，且很少有毒负效应。最近氢气神经保护效应研究逐渐成为一个让许多人感兴趣的新课题。
 

缺血再灌注损伤是缺血组织恢复血流后损伤进一步加速的现象。在血流恢复数秒到数分钟，线粒体功能下降导致大量活性氧产生，速度是正常组织的6倍。羟基自由基是活性最强，也是毒性最大的活性氧，其氧化活性是过氧化氢的数百倍。
 

最重要的活性氧包括单线态氧、羟基自由基、超氧阴离子和过氧亚硝酸。这些活性氧参与细胞死亡和凋亡的瀑布信号效应。过氧亚硝酸是一氧化氮和超氧阴离子反应的产物，能启动细胞坏死和凋亡。这是炎症反应、动脉硬化、神经退行性过程的共同病理现象。
 

活性氧自由基能发生链式反应，产生新的活性分子。身体内存在多层次对抗活性氧的系统，如各种抗氧化剂。维生素E能保护脂质过氧化。维生素C和巯基则能保护细胞浆内过氧化过程。胆固醇、缩醛磷脂和类胡萝卜素能中和单线态氧和羟基自由基。自由基的活性越高，半衰期(寿命)越短。抗氧化分子的部位对于中和活性氧非常重要。单线态氧能被SOD催化成超氧阴离子，进一步可变成过氧化氢，过氧化氢则能被谷胱甘肽过氧化物酶或过氧化氢酶催化为水。在铁和铜离子存在情况下，过氧化氢能变成羟基自由基。
 

地球大气中，无色无嗅的氢气的浓度大约是0.5ppm。水电解能产生氢气和氧气，肠道细菌消化碳水化合物也能产生氢气。没有任何研究证据发现氢气对人有毒性，但氢气浓度过高会因为氧气被稀释浓度下降导致人体缺氧甚至窒息。
 

氢气发生爆炸的浓度是4.1%以上(美国潜艇密闭舱室的规定)。49%氢气50%氦气1%氧气三元混合气曾经用于大深度潜水，这种高压下吸入高浓度氢气都没有发现氢气的任何毒性说明氢气的安全性巨大。氢气混合气潜水不仅安全，而且能减少500米深度持续潜水27小时高压神经综合症的发生。
 

作为神经保护剂，氢气有许多优点，如使用方便，容易制造，跨细胞膜扩散，相对惰性，只与有毒活性氧发生反应等。且氢气能影响多种病理生理通路。
 

在培养细胞，氢气能降低羟基自由基保护PC12，同时不影响具有信号作用的活性氧。氢气也显示出降低脂质过氧化作用，避免DNA氧化和降低谷氨酸诱导的神经细胞死亡。氢气也可调节细胞氧化应激、炎症反应和细胞凋亡通路。
 

线粒体自噬是清除异常线粒体，减少线粒体产生过量活性氧的重要方式，氢气可以通过调节PINK1/Parkin通路提高线粒体自噬。Nrf2是细胞内控制抗氧化系统的最重要转录因子，氢气能提高Nrf2表达。氢气也能逆转脑缺血组织SOD和过氧化氢酶活性下降。
 

氢气抗炎症效应是通过降低损伤脑组织中小胶质细胞和星形胶质细胞数量，氢气提高Treg细胞数量，一些促炎症因子如TNF-α, IL-6, IL-1B水平下降，而抗炎症因子如TGF-1β水平增加。氢气能激活调节多种抗细胞凋亡因子的NF-kB和凋亡抑制分子。
 

人类使用氢气非常安全，但是使用超过4%以上浓度氢气存在燃烧和爆炸风险，改善疾病必须在保证安全的前提下使用氢气。在能源领域氢气安全保存技术一直很受重视，固体储存氢气就是其中典型代表。避免氢气爆炸的一种方法是将氢气溶解在水中，通过饮用、注射和沐浴等方式摄取氢气。也有人利用肠道细菌发酵产生氢气，例如口服乳果糖等方法。
 

目前比较大的挑战是如何把动物和细胞学研究成果转化到临床应用。动物模型研究包括中动脉阻断、颈动脉阻断、四动脉全脑缺血和心脏骤停后复苏。在一过性前脑缺血模型中，再灌注期间吸入2%氢气能缩小1天后脑梗死体积，提高7天后动物行为学评分。自发高血压中风敏感性大鼠进行氢水干预后，皮层和海马区脑出血和缺血几率下降。作用可能是氢气抑制了基质金属蛋白酶活性，保护了血脑屏障的完整性。沙土鼠脑缺血后氢气改善能提高7日后动物存活率(8.3%提高到50%)。也有研究发现，氢气对心脏骤停后功能指标有明显改善。
 

一项开放前瞻性非随机临床研究中，38名患者获得氢气或衣达拉奉改善，发现实验室检查、脑电图、放射等都没有恶化。饮用中性氢水不会产生基因突变、临床症状和实验室检查等不良后果。每天20毫升/公斤(60公斤约1200毫升)没有发现明显副作用。
 

25名脑缺血患者的临床试验中，3%氢气吸入1小时，每天2次，连续7天。氢气水平在20分钟后达到平台，停止吸入6-18分钟后下降到10%。生命指标和血液检查大多数没有改变，但氢气改善组氧饱和度显著提高，临床改善速度也明显超过对照组。
 

细胞、动物和人体研究证据都表明，氢气能安全作为血管再通过程的神经保护剂，足够多研究数据召唤大规模双盲安慰剂研究确认和评估氢气对改善急性中风的效果。
 

唯一作者为纽约州立大学石溪大学医院Adrian Marchidann
 

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