氢气吸入改善大肠癌：临床研究新进展

日本玉名市健康医学中心的赤诚博士有关氢气吸入改善大肠癌的研究论文，近期已在《ONCOLOGY REPORTS》上发表。这可是氢气改善癌症领域的首个临床研究论文，意义非凡！我之前对这篇文章介绍过两次，但由于对内容理解不够深入，讲解得不够全面。这次在研究生的协助下，我对文章有了更透彻的理解。同时，徐克成院长在其关于氢气控癌机理的文章中，也对该研究进行了详细介绍，这也让我受益匪浅。现在，我想进一步补充研究中的细节和方法，希望能帮助非专业人士更好地了解这项研究。

免疫系统与癌症的关联

免疫系统的状态对癌症患者选择治疗策略以及预后有着至关重要的影响。通过外周血测定某些免疫指标，是一种简便且无创的检测方式。CD8（群集分化 8）作为 T 细胞受体（TCR）的跨膜糖蛋白，起着协同受体的作用。它主要表达在细胞毒性 T 细胞表面，不过在自然杀伤细胞、皮层胸腺细胞和树突状细胞中也能被发现。在这项研究中，主要聚焦于细胞毒性 T 细胞。由于肿瘤抗原持续刺激，癌症患者血液中的细胞毒性 T 细胞会出现耗竭现象，导致细胞分裂、细胞因子产生以及免疫活性等功能下降，甚至完全停止。
T 细胞耗竭，指的是在慢性感染和癌症患者体内，T 细胞功能逐渐丧失的情况。长期暴露在持续的抗原和炎症环境中，T 细胞会逐渐失去效应功能，记忆 T 细胞的特征也会随之缺失。不过，这种耗竭并非完全不可逆，至少部分情况可以通过阻断 PD - 1 等抑制性通路来实现逆转。正常情况下，免疫系统会对外来抗原产生反应，促使淋巴结或脾脏中具有抗原特异性的细胞毒杀性 T 细胞（CD8+ T 细胞）增生。而细胞程序性死亡受体 - 1（PD - 1）与细胞程序性死亡 - 配体 1（PD - L1）结合后，会传导抑制性信号，降低淋巴结中 CD8+T 细胞的增生。
程序性细胞死亡蛋白 1（PD1）的表达，是 T 细胞耗竭的一个标志性特征。在癌症患者的外周血以及肿瘤浸润淋巴细胞中，PD1 阳性 CD8+T 细胞普遍存在。并且，这种细胞数量的增加与多种癌症（如乳腺癌、胰腺癌和胃癌等）患者的不良预后相关。最近有研究报道，肿瘤组织浸润和循环血液中的耗竭 T 细胞存在代谢缺陷，主要表现为线粒体功能缺陷、数量减少，以及过氧化物酶体增殖物活化受体 γ 协同刺激因子 1α（PGC1α）活性逐渐下降。

氢气的独特作用

氢气是一种双原子气体分子，具有选择性抗氧化作用，能够中和羟基自由基，同时又不影响具有功能活性的氧。大量研究表明，氢气对脑、脊髓、心脏、小肠、视网膜、肾脏等组织的氧化和缺血再灌注损伤都有缓解效果。它能改善多种与氧化应激相关的疾病，像创伤、神经退行性疾病、炎症性疾病、器官移植损伤、代谢综合症、糖尿病、脓毒症、烧伤、化疗药物副作用、放射损伤、心脏衰竭和子痫等。还有研究暗示，氢气不仅能改善疾病，或许还能预防癌症等疾病的发生。有报道指出，氢气能够激活 PGC1α，而 PGC1α 是线粒体发生、呼吸、温度调节、糖异生等过程的重要调节因子，恰好耗竭的 CD8+T 细胞存在线粒体功能障碍。基于此，本研究对 55 位大肠癌患者循环血中 CD8+T 细胞的 PD1 表达情况，以及其与无进展生存和总生存率的相关性展开了分析，同时观察了氢气吸入对 CD8+T 细胞的 PD1 表达及患者预后的影响。这里的 OS 指总生存，即从随机化开始到因任何原因死亡的时间；PFS 是无进展生存期，是从随机化开始到肿瘤在任何方面出现进展或因任何原因死亡之间的时间。PFS 和 OS 都是判断癌症预后的关键指标。研究发现，氢气改善对 CD8+T 细胞比例的影响，能够独立预测 PFS 和 OS。

研究具体方法

1. 受试者情况：55 例受试者均依据 TNM 标准，被诊断为 IV 期大肠癌患者，他们在 2014 年 7 月至 2017 年 7 月期间，于玉名市健康医学中心完成注册。其中男性 21 名，女性 34 名，年龄在 28 - 96 岁之间。这些患者均采用 Xelox 化疗方案（也叫 CapeOx），这是结直肠癌术后常用的辅助化疗方案，也是晚期结直肠癌转化及维持治疗的常用方案。具体为卡培他滨 1200 - 1800mg 口服，连续 14 天，休息 7 天；奥沙利铂 85 mg/m² + 贝伐单抗 7.5mg/m²，三周一次。三周为一个疗程，持续治疗，直到影像学检查显示肿瘤不再发展。
1. 氢气吸入方式：患者在家中使用 Hycellvator ET 100（Helix Japan, Co., Ltd.,Tokyo, Japan）进行氢气吸入。该设备每分钟供气量为 1.67 升，其中氢气浓度 68%，氧气浓度 32%。患者每天通过面罩或鼻管吸入氢气 3 小时，持续 3 个月。在吸氢治疗前和 3 个月后，分别采集 10 毫升静脉血，运用流式细胞技术对 CD8 + 细胞亚类进行分析。

研究关键发现

1. 外周血 CD8+PD - 1 阳性细胞与癌症预后的关系：正常情况下，CD8 + 细胞能够表达 PD - 1，但随着细胞分裂，这种蛋白的表达会逐渐减少，所以正常外周血中的 CD8 + 细胞通常不表达 PD - 1。然而，癌症患者的这种丢失过程会延迟，导致较高比例的 PD - 1 阳性 CD8 + 细胞，这与癌症患者预后不良密切相关。
1. 氢气吸入对细胞比例的影响：本研究依据不同的细胞表面标志，对血液中的 CD8+T 细胞进行了分类和分期分析，分为早、中、晚和末期的 PD - 1 - 或 PD - 1+。研究的主要终点是无进展生存期和总生存率。通过对 18 种临床病理因子和主要终点进行相关分析，发现有 6 种临床病理因子与中末期 PD - 1+CD8+T 细胞以及不良预后紧密相关。研究结果显示，氢气吸入治疗能够降低 PD - 1+CD8+T 细胞的比例，从而改善预后。此前有报道称，氢气能够通过激活 PGC1α 增强线粒体活动，这或许就是氢气挽救耗竭 CD8+T 细胞的原因。在本研究中，发现氢气吸入能够减少 IV 期癌症患者 PD - 1+CD8+T 细胞的比例，同时增加 PD - 1 - CD8+T 细胞的比例。值得注意的是，氢气吸入能全面降低 PD - 1+CD8+T 细胞比例，其中早期亚型细胞减少的患者有 27 名（49.1%），中期亚型细胞减少 28 名（50.9%），晚期亚型细胞减少 35 名（63.6%），末期亚型细胞减少 32 名（58.2%）。氢气吸入同样能全面提高 PD - 1 - CD8+T 细胞比例，其中早期亚型细胞增加的患者有 32 名（58.2%），中期亚型细胞增加 27 名（49.1%），晚期亚型细胞增加 39 名（70.9 %），末期亚型细胞增加 31 名（56.4%）。
1. 细胞比例与预后指标的关联：单变量分析表明，氢气治疗前后中期 PD1+CD8+T 细胞比值，与无进展生存期和总生产率显著相关。类似的相关性在中期 PD1CD8+T 细胞比例中也有体现。相反，早期 PD1CD8+T 细胞预示着更差的总生产率，而晚期 PD1CD8+T 细胞则能提高总生产率。多变量分析显示，晚期 PD1+CD8+T 细胞是预测无进展生存期和总生产率不良的独立因素。基于这些结果，将所有患者按照晚期 PD1+CD8+T 细胞的高比例和低比例进行分层，以无进展生存期 0.87% 和总生产率 0.77% 作为预后指标。结果发现，晚期 PD1+CD8+T 细胞高低比例两组患者在临床病理因子方面并无明显差异，但在无进展生存期和总生存率上却存在巨大差异，低比例组无进展生存期更长，总生存率更高。高比例组总生产率为 15 个月，而低比例组则延长至 46 个月。

研究结论与意义

研究结果表明，CD8+PD - 1 阳性 T 细胞是癌症患者不良预后的独立相关因素。经过氢气治疗后，55 例晚期结直肠癌患者体内这种细胞的比例下降，患者预后明显改善，尤其是无进展生存时间显著延长。从这项研究来看，我们可以理解为氢气对提升患者自身抗癌免疫功能具有积极作用，也可以认为氢气吸入有助于避免化疗导致的免疫功能下降。最为重要的是，氢气对于癌症晚期患者，特别是正在接受化疗的患者，能够提高他们的自身免疫抗癌能力，提升生活质量，延长生存时间。这一研究为癌症治疗领域带来了新的希望和思路，或许在未来，氢气疗法能够成为癌症综合治疗的重要组成部分，为更多患者带来福音。