氢分子在头颈部恶性肿瘤放疗并发症

在头颈部恶性肿瘤的治疗手段里，放射治疗至关重要。它既可以作为主要治疗方式，也能联合手术或化疗作为辅助手段，还能用于晚期患者的姑息治疗，应用十分广泛。然而，接受放疗的患者，虽然提高了头颈部恶性肿瘤的综合治愈率，却可能遭遇口腔颌面部的各种并发症。像口干症、口腔黏膜炎、味觉丧失、吞咽困难、牙周附着逐渐丧失、龋齿、放射性皮炎、粘膜炎症、张口受限等，其中颌骨放射性骨坏死（ORNJ）较为常见，且是一种相对棘手的慢性并发症，严重时甚至会危及生命。
ORNJ 的主要症状有剧烈疼痛、口干、粘膜溃疡、皮肤瘘管、死骨外露、病理性骨折以及面部畸形等。一旦确诊，这些症状往往不可逆，会极大地降低患者的生活质量。尽管随着放疗技术进步、放疗前后口腔健康评估普及以及口腔卫生预防和治疗措施的采用，ORNJ 的发生率有所下降。但由于其确切发病机制尚未完全明确，目前针对 ORNJ 的预防和治疗方法效果并不显著。



ORNJ 作为一种疾病被提出已近百年，可发病机制一直存在争议。以往的各种学说及相应治疗方法都被发现存在缺陷。近年来，放射性纤维萎缩学说备受关注。该学说认为 ORNJ 属于放射性纤维化疾病（RIF），照射区域组织受损，是因为放疗引发炎症反应，产生大量自由基，其中 60% - 70% 的电离辐射导致的细胞损伤由羟自由基造成。羟自由基会广泛破坏细胞结构，如脂质、蛋白质、碳水化合物和核酸，致使细胞坏死和凋亡，进而引发受照射区域器官功能障碍、纤维化和坏死。部分临床随机对照试验表明，使用抗纤维化药物治疗 ORNJ 效果显著，及时清除放疗产生的自由基，能有效缓解组织氧化损伤。虽然该学说还缺乏实验依据，未完全阐明 ORNJ 发病机制、疾病本质及病理生理过程，但可以确定的是，放疗会使照射区域组织产生自由基，引发炎症反应，释放更多自由基。
当前大量研究显示，氢气能够选择性减少羟基和过氧亚硝基阴离子，具有较强的抗氧化和抗炎作用，对辐射导致的心、肺等器官组织纤维化损伤有一定保护效果。因此，有研究人员设想，氢分子或许可以通过抑制和减少放疗后组织氧化损伤反应，来预防和治疗 ORNJ。纤维化类疾病的主要效应细胞是肌成纤维细胞（MFB），若能证实氢分子可以减少或抑制放射后骨髓间充质干细胞（BMSCs）的凋亡，以及向 MFB 转化的过程，并且通过富氢液对 ORNJ 动物模型进行干预，就可以明确氢分子治疗 ORNJ 的临床效果，同时进一步揭示 ORNJ 与放射性纤维化的关系。
基于国内外研究现状，有研究提出氢分子可能通过抑制放疗后组织内氧化应激反应水平和氧自由基形成，对 ORNJ 起到预防和治疗作用的假说。研究人员通过建立 ORNJ 动物模型，观察 MFB 表达与颌骨损伤程度的关系，并用富氢液干预 ORNJ 动物模型，借助大体观察、组织学检查、免疫组织化学染色、Micro - CT 扫描等方法，探究氢分子对 ORNJ 的防治作用，深入观察氢分子对放射性纤维化发病过程中 MFB 分化和增殖的影响，为进一步揭示 ORNJ 发病机制，为临床预防和治疗 ORNJ 提供新的思路。
具体研究内容分为以下三个部分：
1. SD 大鼠 ORNJ 模型的建立与评估：目的是依据 ORNJ 临床诊断标准，建立可重复的标准化大鼠下颌骨 ORNJ 动物模型。研究人员选取 20 只健康雄性 SD 大鼠，随机分为对照组和照射组。根据生物学等效公式 BED = nd [1 + d/(α/β)]，使用电子直线加速器对需要照射的 SD 大鼠左侧下颌磨牙区进行照射，7Gy / 次，1 次 /d，连续照射 5 天。照射 6 周后，拔除大鼠左侧下颌磨牙，处死大鼠并取下颌骨标本。通过大体观察、Micro - CT、HE 染色和 Masson 染色检测对动物模型进行评估。结果显示，单纯照射组从大体到组织学水平，均出现了 ORNJ 的典型症状，如脱毛、急性放射性皮炎、门齿生长障碍、咬合错乱和死骨形成等，而对照组无症状。由此得出结论，成功建立了可重复的 SD 大鼠 ORNJ 动物模型，为后续在动物模型上探索 ORNJ 疾病机理搭建了平台。
1. 富氢液对大鼠骨髓间充质干细胞放射性损伤的防护效应：该部分旨在研究富氢培养液对 SD 大鼠骨髓间充质干细胞放射性损伤的防护效果。研究人员取健康 SD 大鼠骨髓间充质干细胞进行分离培养，并随机分为三组：单纯照射组、照前给氢组、对照组。照射后观察细胞增殖和分化能力，以及照射后活性氧 ROS 的产生情况。结果发现，细胞经照射后，存活率和成脂成骨分化能力降低，ROS 产生显著增多。而在照射前更换富氢培养液，可明显增强细胞的增殖分化能力，但仍低于对照组，ROS 产生情况则相反。由此得出结论，富氢培养液对骨髓间充质干细胞具有一定放射防护效果，可能是氢发挥了抗氧化应激、降低自由基产生的作用。
1. 富氢液对大鼠 ORNJ 动物模型的影响：本实验在已建立的 ORNJ 动物模型基础上，用富氢液对模型进行干预，观察其对 ORNJ 模型发生发展的影响，以及 MFB 在组织细胞中的变化。研究人员将正常 SD 大鼠随机分为三组：单纯照射组、照前给氢组、对照组，通过大体观察、Micro - CT、HE 染色以及 Masson 染色研究富氢液对 ORNJ 的影响。结果显示，照射给氢组皮肤放射性皮炎减轻，大鼠体重降低程度较单纯照射组明显减轻，恢复也相对较快；门齿生长障碍程度较轻。从骨组织损伤部位看，皮质骨破坏程度减轻，骨细胞数较单纯照射组明显增多，空白骨陷窝数目减少，髓腔和牙周炎症减轻，抑制了髓腔纤维化。免疫组化显示，α - SMA 表达阳性的梭形细胞 MFB，在单纯照射组大鼠磨牙区的髓腔、牙周膜以及死骨周围大量聚集，照射加氢组 MFB 聚集相对较少。由此得出结论，富氢液能明显减轻照射对大鼠的损伤，ORNJ 与其他纤维化疾病一样，有 MFB 大量聚集且相关分子高表达；用氢干预后其表达降低，进一步提示 MFB 可能参与了 ORNJ 的发生过程，富氢液可预防 ORNJ 发生或减轻症状，效果良好，不仅为 ORNJ 的放射性纤维化萎缩学说提供了更多依据，也为 ORNJ 的防治提供了新思路。
以上研究内容整理自相关学术资料，仅限于知识科普，不代表对任何公司产品的宣传。希望通过这样的研究，能为头颈部恶性肿瘤放疗并发症的防治带来新的突破，造福更多患者。