氢气生物学作用的分子机理
氢气生物学作用主要通过选择性抗氧化，以及在这种作用基础上的抗炎症作用。大量研究发现，氢气对多种生物信号分子产生作用，例如各种炎症因子NFkB，内源性抗氧化Nrf2,也有人发现能激活肾上腺素受体和Wnt通路，但这些信号通路都不具有连贯性，缺乏上下游信号证据。更重要的是缺乏氢气作用初始靶点的基础。但选择性抗氧化从氢气中和自由基这一化学过程起步，基本能自圆其说。抗炎症和内源性抗氧化也可以通过选择性抗氧化进行推导。因此，选择性抗氧化仍然是目前氢气医学领域主流假说。
1、氢氧自由基降低
羟基自由基(oh)是自由基链式反应的主要引发剂之一。生物膜中一旦发生连锁反应，就会不断扩散，对组织细胞造成严重损害。该连锁反应产生脂质过氧化物和氧化应激标志物，如4-羟基壬烯醛和丙二醛。Venkata Mohan等人[41]指出，氢气可以降低这些氧化标记物的水平。氢气在生物膜脂相中的分布高于水相，且不饱和脂区是初始链式反应的主要靶点，因此氢气可以直接抑制链式反应，避免细胞损伤。此外，羟基自由基可以修饰脱氧鸟苷，形成8-羟基脱氧鸟苷。动物和临床研究[42]，[43]表明氢气也可以降低8-羟基脱氧鸟苷的水平，在细胞实验中氢气也被证明可以降低羟基自由基。相关实验[44]证实，富氢气生理盐水可以中和电离辐射引起的羟基自由基，减少辐射诱导小鼠雄性生殖细胞的损失。
2、减少亚硝酸盐
蛋白质酪氨酸硝化是一种重要的选择性转译修饰，其产物3-硝基酪氨酸已被用作组织和细胞损伤的生物标志物，是机体氧化应激的重要标志[46]、[47]、[48]研究表明，富含氢气、氢气的水或富含氢气的盐水可以降低动物体内硝基酪氨酸的水平。Ishibashi等[49]报道饮用富含氢气的水可以降低类风湿关节炎患者的硝基酪氨酸水平。目前已知，许多参与调控硝基酪氨酸蛋白转录的蛋白因子都被-O-NO2或-S-NO2修饰。因此，-O-NO2或-S-NO2可能通过减少氢气来调节多种蛋白因子的表达，从而减少硝基酪氨酸蛋白的产生
核因子红系相关因子2 (Nuclear factor erythroid related factor 2, Nrf2)-抗氧化反应元件是抗内外氧化应激最重要的防御转导途径之一Nrf2是一种管理和控制内源性抗氧化系统的分子。通过诱导血红素加氧酶-1.[52]. 0等相关蛋白的表达来对抗氧化应激和各种有毒物质由于其内源性特性，研究氢气对其的调控可能为实现有效、可控的抗氧化治疗开辟一条新途径。危重病人高氧肺疾病的治疗是高氧肺损伤的主要原因Kawamura等人[54]报道，正常小鼠暴露于高浓度(98%)氧气60小时后可发生肺损伤。吸入2% 氢气可上调Nrf2相关基因，增加mRNA转录和血红素加氧酶-1蛋白表达，改善氧肺损伤。而氢气对nrf2 -小鼠的高氧肺损伤没有缓解作用，也没有诱导HO-1，提示氢气可以通过诱导nrf2相关因子(如血红素加氧酶-1)的表达来改善高氧肺损伤。乳果糖可经胃肠道细菌发酵产生大量的氢气。[55]口服乳果糖可激活脑内Nrf2的表达，对大鼠脑缺血再灌注损伤有一定的缓解作用。除上述蛋白质因子外，机体本身还有多种抗氧化酶，包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等。[56]，[57]的研究表明氢气也可以通过增加内源性抗氧化酶的活性来减少氧化应激损伤。因此，氢气不仅通过直接作用降低氧化应激，还通过间接作用，即通过诱导内源性抗氧化系统，间接发挥抗氧化作用，调节促炎症因子和促凋亡因子的表达。氢气可以通过间接上调或下调相关蛋白的表达来对抗不同的病理状况。
在大多数炎症模型中，氢气通过降低促炎细胞因子NF-κB、肿瘤坏死因子α、白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-12、C-C基序趋化因子配体21、干扰素-γ、细胞间粘附分子-1、前列腺素E2和HMGB1的表达来发挥抗炎作用。此外，氢气还可通过上调或下调促凋亡因子发挥抗凋亡作用。多项研究报道氢气可以促进抗凋亡因子Bcl-2、Bcl-XL的表达，抑制凋亡蛋白Caspase-3、Caspase-8、Caspase-12的表达。在促凋亡因子Bax的表达中，氢气不仅能抑制其编码基因的转录和翻译，还能抑制Bax蛋白从细胞质中表达。
4、作为肾上腺受体激动剂
分子氢气的治疗潜力正在几种人类疾病及其动物模型中显现，特别是帕金森病。研究表明，饮用水中补充氢气对帕金森病患者有疾病缓解作用，对实验性帕金森病模型小鼠有神经保护作用[63]。Matsumoto等[64]研究发现氢气体可以增加ghrelin的表达和分泌。激素进入大脑后，通过激活多巴胺神经元细胞上的受体来保护多巴胺神经元，保护多巴胺神经元免受毒素的损伤。但这种作用可被B1肾上腺素能受体阻滞剂或ghrelin受体阻滞剂破坏，这可能是氢气保护作用的一个新的解释，即氢气激活胃中的B1肾上腺受体，从而促进ghrelin的合成和释放，产生神经保护作用。
5、Wnt/β-catenin信号抑制
Wnt/β-catenin信号通路是一种参与调节细胞分裂、生长和维持组织细胞稳定性的分子系统[65]。在某些炎性疾病和肿瘤细胞中，Wnt/β-catenin系统过度激活，β-catenin水平升高。最新研究[7]，[66]，[67]揭示氢气可以通过促进β-catenin降解，加速其磷酸化，从而抑制被激活的Wnt/β-catenin信号。氢气作用对Wnt/β-catenin的正常生理水平没有影响，只有在Wnt/β catenin异常激活时才表现出相应的表现，这也反映了氢气对多种疾病的积极治疗作用。Wnt/β-catenin信号异常激活也是骨关节炎恶化的表现，因此Wnt/β-catenin信号通路可能是骨关节炎的治疗靶点。2016年，研究人员在人骨关节炎软骨细胞中首次发现氢气不仅可以抑制Wnt/β-catenin信号，还可以抑制Wnt3a、6-溴indirubin-3’-肟诱导的ATDC5软骨细胞中蛋白多糖的丢失同时，也有研究发现口服富氢气水或膝关节局部注射氢气缓释系统可延缓膝关节骨性关节炎的发展[66]，[68]。
6、其他信号通路
Itoh等[69]在1型超敏小鼠模型中发现，服用富含氢气的水可以减缓被动皮肤过敏反应，降低血浆组胺水平。氢气预处理对IgE致敏的嗜碱性白血病RBL-2H3细胞可减少脱粒标记物β-氨基己糖酶的释放。氢气可以抑制中性赖氨酸及其下游信号分子Syk、磷酸肌苷磷脂酶Cγ1、磷酸肌苷磷脂酶Cγ2、Akt、细胞外信号调节蛋白激酶1/2、c-Jun n端激酶、p38和胞质磷脂酶A2.7的磷酸化。此外，氢气还可以抑制抗原诱导的活化NADPH氧化酶和ROS的产生，这被认为是信号转导抑制的结果[70]。以上分析表明，氢气并不直接清除自由基，而是作为一种特异性的信号调节器改善1型超敏反应。Tanaka等[71]报道肺移植过程中引入氢气可显著增加表面活性物质相关分子、ATP合酶和应激反应分子的表达。Li等[72]研究表明氢气可以降低破骨细胞特异性标志物的表达水平，包括抗酒石酸酸性磷酸酶、降钙素、组织蛋白酶K、基质金属蛋白酶9、碳苷酶II型编织蛋白K、基质金液泡H+- atp酶等。
氢气可以通过调节多种蛋白的表达改善多种病理状况，包括:基质金属蛋白酶、脑利钠肽、细胞间粘附分子-1、髓过氧化物酶、环氧化酶-2、神经元一氧化氮合酶、锰超氧化物歧化酶、胶原ⅲ、电离钙结合接头分子1。这些分子可能不是氢气的主要靶分子，但它们的间接功能会影响终止效果，可以在基因和蛋白质水平上分析，寻找氢气预防和治疗疾病的分子靶点。
