三叉神经被认为是疼痛非常剧烈的疾病,称闪电状疼痛,另外比较严重的疼痛如肾结石,胆道蛔虫和分娩。我小时候多次经历过胆道蛔虫的折磨。
三叉神经痛是最常见的脑神经疾病,以一侧面部三叉神经分布区内反复发作的阵发性剧烈痛为主要表现,国内统计的发病率52.2/10万,女略多于男,发病率可随年龄而增长。
氢气缓解疼痛的研究已经有许多,但三叉神经疼这应该是首次报道。本研究采用硅材料口服,利用硅材料在弱碱性环境下和水反应产生氢气的特点,给三叉神经疼痛的动物进行治疗,结果发现这种释放氢气的硅材料能缓解疼痛,这种效应和脱髓鞘抑制作用有关,而产生这种作用的细胞学基础是减少了小胶质细胞焦亡的发生。不过这是动物实验,不能代表对人类这一疾病同样有效,要证明对人类的效果,应该给患者使用氢气,并通过双盲试验观察治疗效果。
三叉神经分布区在三叉神经痛中经历短暂的剧烈闪电状疼痛,三叉神经痛是一种严重且持续的头面部慢性神经病变。即使是中度疼痛也会使人难以进行必要的日常活动和休息。更糟糕的是,三叉神经痛患者经常出现抑郁症状,并且更容易患上阿尔茨海默氏症等主要神经退行性疾病。三叉神经痛的发病机制尚未完全了解,这严重阻碍了三叉神经痛有效治疗方法的开发。目前公认的三叉神经痛发病机制理论是三叉神经根受压,三叉神经节慢性神经炎症是由异常位置的血管收缩引起的。多发性硬化症等原发性中枢性脱髓鞘疾病也是三叉神经痛发展的原因。这些病因学假说的共同特征是,三叉神经脱髓鞘增加异常放电的可能性,暴露的神经纤维增加异常放电的可能性,慢性神经炎症进一步增加中枢性疼痛致敏。随后,脱髓鞘引起电压门控钠(Nav)通道的异常表达和失调,促进慢性神经性疼痛(NP)的出现。
目前,用于治疗三叉神经痛的抗惊厥药物是卡马西平,其可稳定过度兴奋的神经细胞膜并减少异位伤害性信号。虽然它有效,但严重头晕、皮疹和器官功能受损等副作用经常阻止人们使用它们。加巴喷丁和普瑞巴林是一线药物不耐受时使用的二线治疗。这些药物只能治疗症状,并没有解决疼痛的根本原因。还必须处理的一个问题是神经损伤后感觉运动功能的丧失。微血管减压和穿刺干预等侵入性治疗也显示出一些益处。因此,三叉神经痛治疗药物研究可以考虑靶向神经脱髓鞘。
虽然三叉神经痛患者脱髓鞘的机制尚未阐明,但越来越多的证据表明慢性神经炎症是罪魁祸首。巨噬细胞和中性粒细胞是炎症的主要引发因素。该反应导致产生促炎细胞因子,如白细胞介素-β(IL-1β)并导致组织损伤。小胶质细胞激活是消除有害刺激的防御机制。产生许多炎症物质,释放出活性氧(ROS)和其他物质,当损伤持续存在时引起小胶质细胞焦亡,这经常导致小胶质细胞极化不平衡,产生大量炎症物质。焦亡是程序性细胞死亡的一种形式,在检测到NLRP3炎症小体的有害刺激后,会招募并激活Caspase-1。半胱天冬酶-1激活IL-18,IL-1β和其他炎症因子,其切割与细胞膜相连的GSDMD的N末端序列。当细胞上的磷脂分子结合在细胞膜上形成孔时,会释放出大量的炎症。急性和慢性疼痛的发生和发展都是由于炎症细胞的焦亡。然而,很少有药物能够成功降低焦亡的发生率。三叉神经痛药物的开发将通过对焦亡在三叉神经痛发病机制中的功能进行更多研究来辅助。
氢气是一种天然抗氧化剂,具有治疗疾病的巨大潜力。通过体内和体外研究,氢已被证明对超氧化物具有生理作用,对高度有害的ROS羟基自由基(•OH)和过氧亚硝酸盐阴离子(ONOO-)具有选择性中和作用。氢通过抑制ROS和NLRP3表达来抑制焦亡的发展,并对缺血性疾病,神经退行性疾病和神经性疼痛[33]以及肿瘤和代谢疾病具有积极的预防和治疗作用。然而,氢气的管理方式极大地限制了其在医疗领域的发展。每升富氢水中仅含有 18 mL 氢气,即使在饱和氢浓度为 1.6 ppm 时也是如此。身体吸收并分配富氢水中的氢,在短时间内,氢浓度恢复到其初始值。由于设备限制,含氢气体的使用也受到限制。纳米硅(Si)可以在碱性条件下连续产生氢气。由于氢具有保护作用,纳米硅可以在人体肠道中安全地产生氢气。硅既无毒,也不是二氧化硅的反应产物。本研究将研究产氢硅基药物是否可以抑制三叉神经痛大鼠的神经脱髓鞘,并探讨其为三叉神经痛患者提供神经保护靶点的潜在机制。
本研究利用动物模型实验发现三叉神经痛大鼠NLRP3炎症小体表达增加和炎性细胞浸润与三叉神经节脱髓鞘同时发生。利用电镜确定产氢硅基试剂的神经效应与抑制小胶质细胞焦亡有关。结果表明,Si基药剂降低了炎症细胞的浸润和神经脱髓鞘的程度。在随后的研究中,发现由Si基试剂产生的氢可能通过NLRP3-半胱天冬酶-1-GSDMD途径调节小胶质细胞的焦亡,从而防止慢性神经炎症的发展,从而降低神经脱髓鞘的发生率。本研究为阐明三叉神经痛的发病机制和开发潜在的治疗药物提供了一种新的策略。
三叉神经痛被称为世界上最大的痛苦。三叉神经痛患者所经历的剧烈疼痛和心理负担令人难以忍受。慢性神经炎症被认为是导致神经脱髓鞘的主要因素[10]。三叉神经节脱髓鞘是疼痛产生异常和中枢性疼痛致敏的病理依据。目前可用于治疗三叉神经痛的临床药物很少,也没有发现预防三叉神经痛发展的药物。周围神经慢性损伤引起的炎症反应导致三叉神经痛脱髓鞘的具体机制尚不清楚。这对有三叉神经痛高危因素的人不利。在目前的研究中,我们发现肠道施用产生氢的Si基试剂可以显着减少三叉神经痛大鼠的脱髓鞘。神经保护作用可以通过抑制小胶质细胞焦亡途径介导。
氢气作为一种天然还原剂在医学领域得到了广泛的研究;其生物学效应主要集中在选择性抗氧化、抗细胞凋亡、调节线粒体代谢和抑制焦亡。然而,具有生物保护作用的ROS,如O2-•,不受氢的影响,氢只能清除有害的ROS,特别是OH-。已经证明,这种特殊的生物学效应对缺血性损伤、神经变性、代谢性疾病和NP具有显著的预防和治疗潜力。目前的氢气给药方法大多主要使用富氢盐水。尽管如此,氢在水中的溶解度仍然非常有限。无论是通过腹膜内注射还是胃肠道应用富氢盐水,组织中的氢水平都会迅速消除。氢气供应短缺已成为氢气药理研究的障碍。
硅基试剂可以在碱性条件下连续产生氢气。根据小林的说法,在人体肠道碱性条件(pH 1.400,24°C)下,8g硅基试剂可以在3小时内持续产生超过36mL的氢气。人类可以有效地吸收这部分氢,但Si基试剂和反应产物都不会被吸收。Si基试剂的反应速率随着pH值的增加而增加。它在酸性环境中对胃液没有反应。Si基试剂不会改变胃肠道环境或消化道的正常吸收,因为氢只能在碱性肠道中产生。一些研究人员认为,在91天重复口服毒性试验中未观察到死亡,但发现了染色体变化。我们的研究表明,硅基药物不会在三叉神经痛大鼠中引起组织损伤。维持氢的生物效应的安全有效的治疗选择可能是在肠道应用硅基试剂。
本研究发现,Si基试剂产生氢,氢主要负责氢抑制NLRP3表达,并且该氢有效减少了三叉神经痛大鼠的神经炎症。抑制NLRP3炎症小体的表达可以显著增强疼痛反应,因为它在神经性疼痛中起重要作用。氢抑制NP模型中小胶质细胞的活化,降低NLRP3的表达,并产生神经保护作用,包括抑制细胞凋亡和线粒体自噬的活化。尽管氢对NP的影响一直是众多研究的主题,但具体机制仍未完全了解。我们的研究发现,氢通过抑制小胶质细胞的焦亡来改善三叉神经痛大鼠的脱髓鞘。NLRP3介导的焦亡有可能成为三叉神经痛中一种新的脱髓鞘机制和氢疗的新靶点。在我们的调查中,我们发现三叉神经痛大鼠的三叉神经节具有显著的炎症细胞浸润,以及细胞膜上的许多孔,这是焦亡的形态学特征。根据对焦亡活化途径关键分子的进一步检测,小胶质细胞焦亡确实在三叉神经痛的发展中发挥了重要作用,Si基药剂有效抑制了焦亡的发生,降低了脱髓鞘的程度。焦亡是一种程序性细胞死亡,慢性炎症产生的氧化应激在其发生中起重要作用。这表明需要进一步研究氢如何影响NLRP3上游的有害因素,以了解如何用氢充分处理三叉神经痛。有趣的是,在我们的研究中,我们观察到神经炎症变化先于脱髓鞘变化,并且神经炎症表达的峰值与脱髓鞘变化的峰值并不完全一致。脱髓鞘变化因神经炎症的激活而延迟。我们推测,是神经炎症刺激的积累进一步导致脱髓鞘改变,这是一种连续的因果关系。这些结果还表明,硅基药物的神经保护作用是一个连续的过程,而不是单剂量效应。
当然,这项研究仍然存在一些局限性,需要进一步研究。首先,这项研究未能确定不同时间大鼠血浆中的氢量。确定血浆的最佳氢含量对于掌握三叉神经痛的氢疗法至关重要。其次,这项研究并没有影响每个凋亡途径分子;因此,需要进一步的研究来确定这些分子的敲低或过表达是否是确定三叉神经痛氢处理特定靶点的有效方法。 第三,本研究中半胱天冬酶-1和Iba-1的进一步共定位可能更能证明Si基药物调节小胶质细胞焦亡的潜在机制。最后,我们没有进一步观察Si基药物对三叉神经痛大鼠疼痛行为的影响,这些问题需要进一步研究以阐明。综上所述,本研究发现三叉神经痛大鼠神经脱髓鞘的程度与小胶质细胞焦亡的激活相关,肠道中Si基试剂产生的氢调节小胶质细胞焦亡可能是通过阻断NLRP3-半胱天冬酶-1-GSDMD途径和细胞质焦亡来降低三叉神经痛大鼠神经脱髓鞘的程度(图9).这些发现支持了三叉神经痛发病机制的澄清和治疗药物的开发。
关于本文,我的一个小疑惑是,小胶质细胞焦亡被抑制,能产生抗炎症作用吗,小胶质细胞是分布在中枢的巨噬细胞,是炎症反应的代表,这种细胞发生焦亡,炎症细胞减少本身不就可以减少炎症吗,如果氢气减少了这种细胞的焦亡,难道不是适得其反?