一次意想不到的研究结果，让科学家发现了痴呆和炎症的关联
德国波恩神经退行性疾病研究中心神经科学家迈克尔黑内卡知道，虽然自己有一个激进的想法，但没有足够令人信服的研究证据。2010年很少同行接受他这个观念，他认为大脑免疫系统在老年性痴呆病理过程中至关重要，或者说炎症就是痴呆的根源。最近一批新证据证明他是正确的，这让他兴奋和紧张。当时他的团队敲除了一个炎症关键基因，这些本来会发展成阿尔茨海默氏症的动物完全健康地活着，说明这个炎症基因或炎症是痴呆发生的根本条件。对这些动物进行记忆能力测试，没有发现任何记忆功能减退的现象，脑组织也没有痴呆动物典型斑块形成。黑内卡知道，同事们会觉得这些结果太好了，简直好到无法让人相信。他自己也无法立刻接受这个结果。本来他计划将Nlpr3基因去除，能预防动物发生严重的痴呆，没有想到会效果如此明显，这已经接近完全避免的程度。本来希望是缓解一部分症状，结果发现根本没有患病，这样的结果显然让人联想到，炎症是痴呆发生的前提条件，而不是过程或伴随现象。黑内卡甚至考虑是不是实验本身出现了问题，但他反复分析研究过程和结果，最终承认这是确定无疑的。
在接下来的2年，黑内卡和同事们经过反复验证，最终确认这些研究结果，2013年在《自然》报道了研究结果。此后更多研究支持痴呆脑和免疫炎症之间的联系，在细胞和信号传导层面也有了更详细深入的认识。但是，炎症和痴呆的关联似乎随着病情的发展动态变化。
炎症和痴呆关系的想法很快引起制药公司的重视，这显然是一个无人涉足的巨大市场，估计目前全球有5000万痴呆患者，WHO估计2030年会增加到8200万。已经有570万美元投入8个针对痴呆的药品前期研发项目中，其中有4个就是以炎症为目标的药物分子。
但是道路并不平坦，科学家们还不完全同意这种策略，在不同疾病阶段增强或抑制免疫系统实现治疗疾病的目的。一些实际问题也困扰着这个领域，例如阿尔茨海默氏症小鼠模型不能完美符合人类疾病，早期痴呆阶段的患者招募非常不容易。非常恐怖的现实是几乎所有对阿尔茨海默氏症治疗药物都几乎完全失败。但弗劳恩霍夫研究所生物信息学家Martin Hofmann-Apitius预测，从抗炎症角度治疗阿尔茨海默氏症将会迎来一波临床试验高峰，是该领域新的希望。
阿尔茨海默病被人类发现才刚刚一个世纪。1906年，德国神经病理学家阿尔茨海默(Alois Alzheimer)首次报告，一例具有进行性痴呆表现的51岁女性患者，1910年为纪念医生的贡献，把这种病被命名为阿尔茨海默病。阿尔茨海默医生在显微镜下看到典型β淀粉样蛋白斑块，这是β淀粉样蛋白和τ蛋白缠结在一起的结构。阿尔茨海默当时也发现，偎依在坏死的神经细胞周围，存在许多小胶质细胞。
就是说，百年前发现这一疾病的医生就注意到小胶质细胞的可能地位，但这一发现并没有立刻引起后人的重视。一直到1990年代中期，才有学者将阿尔茨海默病和脑内炎症反应联系起来。黑内卡耶注意到一些流行病学资料，提示使用某些抗炎症药物如治疗类风湿关节炎，能减少阿尔茨海默病的发生率，暗示这些抗炎药物可能具有预防和治疗老年痴呆的作用。有相关研究发现，患者病变脑组织小胶质细胞数量增加，患者脑脊液内炎症因子水平升高。但是许多学者靠感觉认为，炎症反应是脑组织受损伤的伴随反应，但是黑内卡认为这不是简单的被动反应，而是疾病发生的根源。
小胶质细胞和斑块形成的关系
小胶质细胞是炎症和神经退行性关系的核心。小胶质细胞有两种基本功能，正常情况下修剪照料神经元突起，维持神经元信息传导功能。另外一个功能是免疫反应，随时关注外来入侵和损伤现象。一旦脑组织内发生微生物入侵、自身组织斑块形成或损伤细胞碎片产生这样的问题，小胶质细胞会立刻被激活，激活的细胞会召集更多小胶质细胞参与清理工作。小胶质细胞内某些蛋白质形成一种炎症小体，其中一种关键蛋白就是NLRP3。当炎症反应和清除工作完成后，炎症小体会自动消退。但是在阿尔茨海默病患者脑组织内，炎症小体持续存在并释放炎症分子。
2013年，炎症和阿尔茨海默病的关系研究受到重视。黑内卡小组在《自然》发表论文证明抑制炎症能避免小鼠痴呆症状的产生和病理改变。《新英格兰医学杂志》发表2篇大型基因研究论文发现和阿尔茨海默病关系密切的新基因版本，两个研究都发现2型髓系细胞触发受体（TREM2）和晚发性痴呆存在关联，TREM2是小胶质细胞膜上的功能分子。
神经科学家首先关注炎症的重要性，然后吸引了免疫学家，推动了一个神经科学和免疫学交叉学科的发展。米兰大学神经科学家Michela Matteoli说，突然打开一扇窗，过去免疫学家从没有考虑到这些免疫功能相关基因敲除小鼠会被用于大脑功能的研究。
为什么大脑结构维持者小胶质细胞竟然会成为阿尔茨海默病作恶者？去年黑内卡小组发表的论文提出种子假说，发现激活小胶质细胞丢弃的残余炎症小体，竟成为β淀粉样蛋白聚集的种子或核，导致脑组织斑块的扩散。这是一个完美的瀑布效应，有毒β淀粉样蛋白激活炎症反应，炎症反应促进更多有毒β淀粉样蛋白产生。
黑内卡目前与波恩大学免疫学家Eicke Latz合作，寻找一种新药物，这种药物能阻断小胶质细胞激活，但能保持其基本生理功能。Latz在美国波士顿2016年成立一家公司IFM，拥有能阻断小胶质细胞激活的候选化合物，该公司已经被百时美施贵宝公司收购。Latz和黑内卡正计划明年开展相关临床研究。
更多神经免疫学家研究小胶质细胞基本功能，寻找控制小胶质细胞激活的新策略和药物，治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病。有一些科学家认为，小胶质细胞激活不一定都会产生破坏作用，某些类型的激活细胞可能会具有清除病理斑块的正面功能。
